Эффективные ранние врожденные иммунные реакции имеют решающее значение для определения клинических исходов вирусных инфекций.
Дисрегуляция воспалительного иммунного ответа не только препятствует ранней вирусной репликации, но и в конечном итоге приводит к иммуноопосредованной патологии тканей. Интерфероны I типа (ИФН) являются главными регуляторами раннего врожденного иммунного ответа и определяют исход заболевания при вирусной инфекции. Например, при генитальной инфекции вирусом простого герпеса типа 2 (HSV-2) индукция ИФН I типа стимулирует ранний противовирусный иммунитет, способствуя привлечению моноцитов и выработке клетками естественных киллеров (NK) ИФН-γ, необходимого для защиты хозяина. Отсутствие сигнала ИФН I типа приводит к усилению вирусной репликации при вагинальной HSV-2 инфекции.
Исследования высокопатогенных вирусных инфекций, включая коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома типа 2 (SARS-CoV)-2 и вирус Эбола (EBOV), показывают, что ранняя индукция ИФН I типа последовательно коррелирует с устойчивостью к заболеванию. Эти иммунопатогенные реакции часто возникают независимо от вирусной нагрузки и являются результатом дисрегулированного усиленного воспаления. ИФН I типа продемонстрировали способность контролировать потенциально патогенные иммунные реакции. Во время инфекции HSV-2 ИФН I типа как индуцируют выработку ИФН-γ NK-клетками, так и подавляют его выработку на более поздних стадиях инфекции. В мышиной модели гриппозной инфекции было продемонстрировано, что ИФН I типа также подавляют различные источники иммуноопосредованной патологии. Понимание того, как ИФН I типа могут не только способствовать клиренсу вируса, но и контролировать воспаление для улучшения исхода заболевания, имеет решающее значение для понимания механизмов патологии заболевания и разработки эффективных методов лечения вирусных инфекций.
Иммуноопосредованная патология тканей при вирусной инфекции подпитывается провоспалительными цитокинами, такими как IL-6, TNF-α и IL-1β. Эти реакции были обнаружены не только при инфекционных заболеваниях, но и при состоянии "трансплантат против хозяина" и различных хронических воспалительных заболеваниях. Среди этих цитокинов особое внимание уделяется сигнальной активности IL-6, поскольку он способен регулировать различные аспекты как защитных, так и патогенных иммунных реакций. Повышение уровня IL-6 было особо отмечено как фактор, способствующий патогенезу при тяжелых формах COVID-19, и в настоящее время предпринимаются многочисленные попытки блокировать сигналы IL-6 для улучшения исходов заболевания. Ингибирование реакции IL-6 может ухудшить привлечение лейкоцитов и ослабить противовирусный ответ Т-клеток и нейтрофилов. Однако, несмотря на общепризнанную связь между IL-6 и воспалением, конкретная роль IL-6 в развитии иммуноопосредованной патологии тканей плохо определена. Мы предположили, что ИФН I типа играют центральную роль в подавлении гипервоспаления, вызванного цитокинами, во время инфекции.
В данном исследовании мы показали, что в отсутствие ИФН-рецептора (IFNAR) вирусная инфекция слизистой оболочки приводит к развитию значительной иммуноопосредованной патологии тканей у мышей. Мы обнаружили, что сигналы ИФН I типа подавляют выработку IL-6. В отсутствие подавления, опосредованного ИФН, IL-6 играл решающую роль в развитии иммунопатологии через индукцию фагоцитирующих макрофагов и выработку ими матриксных металлопротеиназ (ММП). Интересно, что прямого ингибирования протеолитической активности ММП было достаточно для ограничения иммунопатологии во время инфекции. Кроме того, мы показали, что иммунорегуляторная функция ИФН I типа происходит независимо от места и типа вирусной инфекции.
В целом, мы определили ранее не идентифицированную иммуномодулирующую функцию ИФН I типа, который действует как супрессор IL-6-индуцированной макрофагами и ММП-опосредованной иммунопатологии для предотвращения повреждения тканей и повышения толерантности к заболеванию. Мы также определяем ММП как перспективную терапевтическую мишень для ограничения повреждения и повышения выживаемости после вирусных инфекций слизистых оболочек.
Источник: PLOS Pathogens, 2022; 18 (5): e1010471