Молекулярная биология рака легких хорошо изучена. Эта нозология лидирует по количеству опций таргетной терапии и выявляемым мишеням. Почти у трети пациентов встречаются активирующие варианты гена EGFR, для которых в первой линии можно использовать EGFR-ингибиторы. А вот в 15% случаев выявляются повреждающие варианты в генах, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR: BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2 и тд.), для которых одобренной терапии нет.
Разбираемся, что делать с пациентами, у которых встречается комбинация таких биомаркеров.
Пациентка с низкодифференцированной аденокарциномой легкого T2N1M1 и выявленным вариантом EGFR p.Leu858Arg. Получала терапию EGFR-ингибиторами (Гефитиниб, Осимертиниб, Афатиниб), лучевую терапию, а также Ниволумаб. После продолжительного ответа на таргеты у пациентки произошло прогрессирование с множественными mts в печень, кости, лимфоузлы и плевру.
Затем пациентке выполнили расширенное профилирование. Нашли:
- уже известный EGFR p.Leu858Arg
- наследственный патогенный (p.Leu531CysfsTer30) и соматический повреждающий (p.Gln420Ter) варианты PALB2, приводящие к биаллельной инактивации PALB2
- повреждающий вариант гена ATRX
- низкая мутационная нагрузка
Какую терапию вы бы предложили пациентке, основываясь на клинической картине и молекулярных находках?
Варианты, которые рассматривал консилиум:
- Ингибиторы PARP (например, олапариб)
- Осимертиниб
- Афатиниб + цетуксимаб
- Ингибитор EGFR + ХТ
- Ингибитор EGFR + бевацизумаб
- Атезолизумаб + бевацизумаб
- Другое
Из всех находок в расширенном профилировании внимание стоит уделить вариантам, приводящим к биаллельной инактивации PALB2.
Наследственные варианты HRR - редкое событие в раке легкого. В прошлом году на ASCO (Yang et al., 2021) рассказали об исследовании 1562 пациентов с раком легкого, среди которых было всего 28 случаев с патогенными наследственными вариантами HRR (всего у 1.8%). Еще в одном исследовании говорится, что даже при наличии таких нарушений HRR, драйверными обычно выступают более распространенные соматические варианты - EGFR, BRAF и MET (Vakkalagadda et al., 2022).
Что же с эффективностью PARP-ингибиторов? Есть несколько интересных исследований:
1. TOPARP-B, включены 7 пациентов с повреждающими вариантами гена PALB2. Из них у 4 пациентов обнаружился и наследственный, и соматические варианты гена, приводящие к биаллельному дефекту гена, как в описываемом случае. Из всех 7 пациентов только у этих 4 пациентов был зафиксирован ответ на терапию олапарибом (Carreira et al., 2021).
2. КИ Lung-MAP Sub-Study S1400G: приняли участие 24 пациента с соматическими повреждающими вариантами в генах HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, PALB2), получали талазопариб. ЧОО составила 4% (95% ДИ, 0 - 21), контроля заболевания достигли 54% пациентов (95% ДИ, 33 - 74). Медианы ВБП и ОВ составили 2.4 месяца (95% ДИ, 1.5 - 2.8) и 5.2 месяца (95% ДИ, 4.0 - 10) соответственно [PMID: 33583720].
3. КИ Lung-MAP Sub-Study S1900A приняли участие 59 пациентов с НМРЛ, которые получали рукапариб. У 36 пациентов нашли наследственные патогенные варианты и/или потерю гетерозиготности (LOH) генов BRCA1/2, из которых ответили на терапию только 4.
Для пациентки еще может быть эффективной реиндукция EGFR ингибиторов в комбинации с бевацизумабом, цетуксимабом или химиотерапией на основе препаратов платины, на основании длительного ответа в предыдущих линиях терапии и ретроспективных исследований по реиндукции.
Также были найдены варианты неопределенного значения (VUS) в генах ATRX и FANCA, которые являются генами гомологической рекомбинации репарации ДНК. Наличие неопределенных вариантов генов HRR может косвенно свидетельствовать о нарушении работы гомологичной рекомбинации и наличии HRD фенотипа в опухоли пациента, в связи с чем могла бы также быть эффективна терапия PARP ингибиторами.
Описанный клинический случай демонстрирует, что расширенное молекулярное профилирование опухоли позволяет выявить неожиданные и не характерные для исследуемого типа опухоли находки - в нашем случае, нарушения в гене PALB2. Вероятно, не решившись на исследование, пациентка так бы и не узнала, что является носительницей патогенного варианта в гене, ассоциированном с наследственными формами рака - в том числе и потому, что рак легкого практически никогда не бывает наследственным. Более того, информация об этих неожиданных нарушениях позволила взглянуть за рамки стандартов лечения заболевания, и потенциально назначить офф-лейбл терапию. Наконец, кейс в очередной раз иллюстрирует целесообразность использования жидкостной биопсии для профилирования рака легкого.