Так вот, что такое прогестерон.
Прогестерон - стероидный гормон, если вспомнить записки про эстроген, то можно вспомнить, что стероидные гормоны действуют напрямую на уровне ядра через рецепторы.
Прогестероновые рецепторы представлены 2 видами рецепторов. А и В. Причем форма прогестерона В намного мощнее активирует транскрипцию, чем форма А. За счет того, что в изоформе А отсутствует часть молекулы (могу написать химически и сложно, но понимания это не прибавит, да я и сам особо не понял).
Интересно то, что в некоторых тканях, рецепторы к прогестерону А блокируют активность рецептора В.
И так же то, что многие ткани, не рецептивные к прогестерону - все равно на него реагируют.
Это связанно с тем, что клетки мишени прогестерона вырабатывают множество различных паракринных и аутокринных факторов, которые уже и действуют на эти ткани.
Откуда берутся рецепторы к прогестерону?
А вот они экспрессируются через ядерные рецепторы к эстрогену, эстрадиол подготавливает эндометрий к прогестерону, да. Так же на количество рецепторов к прогестерону влияет сам прогестерон, увеличивая их количество.
Из занимательного - прогестерон увеличивает количество рецепторов лишь до определенного уровня и достигает плато.
Плато можно преодолеть, если добавить к прогестерону эстрадиол. И в этом случае, при совместном приеме прогестерона и эстрадиола - прогестерон нейтрализует все эффекты эстрогена.
Теперь разберем эффекты прогестерона по различным мишеням.
Молочные железы
В молочной железе основную роль играют В-рецепторы и есть 2 вида клеток относительно прогестерона (ну и эстрогена).
Это HR+ (реагируют) и HR-.
Прогестерон стимулирует пролиферацию в люминальном и миоэпиталиальном слое МЖ и подавляет апоптоз этих клеток.
Причем HR+ - это лишь 7-10% от всех клеток, остальной процесс происходит опосредованно, через ауто- и паракринные факторы.
Схематично все представлено выше. HR+ запускают пролиферацию, причем слабенькую, а затем идет взрывная пролиферация за счет остальных клеток.
Как эффект домино.
Так а че делает то, клинически?
А клинически он обеспечивает боковое ветвление млечных протоков и альвеологенез. Ну и прогестерон-зависимый рак, куда уж без него.
Яичник
В яичнике прогестерон необходим для овуляции, тут действует рецептор А.
И тоже все действует паракринно. Эксперименты на мышах с выключенным прогестероном А показали, что без прогестерона внутри фолликула на уровне кумулюса происходит нормальная экспансия фолликула, но нарушается процесс формирование поры в фолликуле. В итоге ооцит просто плавает внутри фолликула и овуляции не происходит.
А откуда в фолликуле прогестерон, если овуляции не было и желтого тела нет?
Как мне детстве говорила моя бабушка - Пик ЛГ в гранулёзе фолликула вызывает экспрессию генов факторов, отвечающих за синтез прогестерона таких, как StAR и P450scc (фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина), а также экспрессию рецепторов к прогестерону. Продуцируемый прогестерон действует на рецепторы в гранулёзе и вызывает экспрессию фактора гипоксии HIF1α, который индуцирует выброс VEGF-A и фермента ADAMTS-1. (С) журнал проблемы репродукции от 02.2018г.
А как гипоталамус понимает, что все, хватит ЛГ вырабатывать и пик закончен? Тоже прогестероном единым, через механизм отрицательной обратной связи.
П.С. Схема овуляции нарисована ниже.
Дальше - эндометрий
Ну мы все знаем, что прогестерон подавляет пролиферативную функцию эстрогенов в эндометрии, это не секрет.
Тут важен снова рецептор А.
Эксперименты показывают, что с выключенным геном В - гиперплазии не будет. Если выключить А, то все, приехали.
Подавляет он пролиферацию через паракринные факторы, он запускает фактор Hand2 и тот уже останавливает буйство эстрогенов. Схема уже посложнее.
Прогестерон вызывает секреторную трансформацию желез, и индуцирует децидуализацию стромальных клеток.
Что такое децидуализация?
Децидуализация это дифференцировка стромальных клеток в специализированные секреторные.
Механизм настолько сложный, что можно с ума сойти, пока ее разбираешь, но все равно скинул. (Сам так и не разобрался, может кто поможет?)
Ну и как я писал в полотне про гиперплазии, про механизмы торможения - прогестерон заканчивает свое влияние, начинается апоптоз, обратное развитие и в итоге отторжение.
