17 ноября 2022 FDA предоставила препарату Вебрелтинибу (vebreltinib, APL-101) статус орфанного препарата для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого и нарушениями гена MET. Это отличная новость для всего врачебного сообщества как минимум по двум причинам.
Во-первых, это означает, что в клинической практике вот-вот может появиться новый селективный MET ингибитор (как Тепотиниб и Капматиниб).
А во-вторых, Вебрелтиниб может стать первым препаратом, одобренным FDA не только для пациентов с мутациями пропуска 14 экзона MET, но для пациентов с амплификациями, другими онкогенными мутациями, а также перестройками MET.
В данный момент проходит клиническое исследование II фазы SPARTA (NCT03175224), оценивающее эффективность вебрельтиниба для терапии пациентов с НМРЛ и другими солидными опухолями при наличии нарушений в гене MET. Отдельно хотелось бы отметить, что исследование идет в том числе в России (9 клиник с завершенным набором пациентов).
Пациенты в исследовании поделены на несколько когорт в зависимости от диагноза и типа нарушений - отдельно набирали пациентов с НМРЛ и потерей 14 экзона MET, пациентов с амплификациями и пациентов с перестройками MET. Ранее опубликованные данные клинических испытаний показали, что Вебрелтиниб демонстрирует в целом хорошо переносимый профиль токсичности и предварительные доказательства клинической активности у пациентов. В критериях исключения пациентов значатся активирующие мутации/перестройки гена EGFR (за исключением когорты C), ALK, ROS1, RET, NTRK, KRAS и BRAF.
Вебрелтиниб не первый препарат для терапии пациентов с нарушениями MET. В последние годы были разработаны терапевтические стратегии, включая антитела против HGF или анти-MET и низкомолекулярные тирозинкиназные ингибиторы. Эти агенты в настоящее время находятся на разных стадиях клинических испытаний либо уже вошли в клиническую практику.
Доклинические исследования показали, что блокада MET эффективна только в опухолях, несущих геномные изменения MET, включая амплификацию или активирующие мутации; тогда как нацеливание на путь HGF/MET в опухолях с MET дикого типа практически не влияло на рост раковых клеток и не влияло на цитотоксичность химиотерапии (PMID: 25971938, 24389243). Эти наблюдения были также подкреплены клиническими данными - для экспериментального мультикиназного ингибитора Тивантиниба и анти-MET моноклонального препарата Онартузумаба было показано отсутствие разницы в эффективности по сравнению с контрольной терапией в когортах пациентов без предварительного отбора на альтерации в генах MET (PMID: 26169611, 27937096). И действительно, при ретроспективном анализе более длительная общая выживаемость при приеме тивантиниба наблюдалась у пациентов с амплификациями MET.
Интересны также когорты D и E, включающие пациентов с перестройками MET. Данное нарушение является достаточно редким среди всех солидных опухолей (<0.1% по данным cbioportal), и наиболее часто встречается у пациентов с НМРЛ, глиобластомой, а также раком пищевода и желудка. На сегодняшний день для перестроек MET отсутствуют одобренные таргетные препараты, некоторые данные есть только в пользу использования мультикиназного ингибитора Кризотиниба, тогда как для активирующих вариантов зарегистрированы препараты Капматиниб и Тепотиниб, потенциально эффективные и для пациентов с амплификациями MET. Будущие результаты исследования SPARTA потенциально могут привести к одобрению первого препарата, эффективного при наличии в опухоли перестроек MET.