Височная эпилепсия (TLE, Temporal Lobe Epylepsy) — один из наиболее распространенных видов эпилепсии во всем мире. Несмотря на доступность симптоматических препаратов, треть пациентов с TLE остаются невосприимчивыми к текущему лечению, поэтому критически необходимы новые лекарственные средства. И более того — новые фармакологические подходы. Международная команда исследователей предложила новое вещество для лечения височной эпилепсии и препарат этот нацелен на ионные особые ионные каналы в глиальных клетках. Статья с результатами опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Эпилепсия является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний головного мозга и характеризуется повторяющимися и спонтанными припадками. Большинство доступных в настоящее время противоэпилептических препаратов нацелены на нейроны и синапсы в головном мозге. Они эффективны в этом отношении, но при таком лечении упускается из виду другая важная патология: нейровоспаление.
Нейровоспаление вызвано неправильным функционированием реактивных глиальных клеток, таких как астроциты и микроглия, вызывающих иммунную реакцию в мозге. Накопленные данные указывают на ключевую роль щелевых соединений и гемиканалов на основе коннексина в глиальных клетках мозга при TLE. Гемиканал — это ионный канал или путь, образованный сборкой шести белков, который позволяет небольшим молекулам, таким как глутамат, высвобождаться из астроцитов и микроглии во внеклеточное пространство. Щелевое соединение образуется, когда полуканалы двух соседних клеток соединяются друг с другом.
Но ингибирование как щелевых соединений, так и полуканалов может привести к нежелательным побочным эффектам, поскольку первые координируют физиологические функции клеточных сборок. Поэтому ученым необходимо найти способ блокировать только гемиканалы коннексина, чтобы эффективно уменьшить нейровоспаление с меньшим количеством побочных эффектов.
Исследовательская группа, возглавляемая доктором Джеффри Лау Чун-юэ, доцентом кафедры неврологии Городского университета Гонконга (CityU), идентифицировала новую небольшую органическую молекулу, которая в статье идет под шифром D4, которая избирательно блокирует гемиканалы коннексина, но не щелевые соединения. Команда исследовала его влияние на лечение TLE, используя мышиную модель. Полученные данные свидетельствуют о том, что D4 сильно подавляет вызванное TLE нейровоспаление, сдерживает приступы TLE и увеличивает выживаемость животных.
«Это очень интересные и обнадеживающие результаты для трансляционных исследований эпилепсии, — говорит доктор Лау. — Мы нашли очень многообещающий новый препарат-кандидат для лечения эпилепсии, который работает через новый механизм — блокирует коннексиновые гемиканалы. Наши результаты также подчеркивают важную роль нейровоспаления в неврологических расстройствах, таких как эпилепсия «.
Новый препарат, D4, нацелен на новый класс ионных каналов, коннексиновые полуканалы в глиальных клетках. Глиальные клетки включают астроциты и микроглию и играют важную роль в модуляции нейротрансмиссии. Избыток глутамата и других молекул может просачиваться из реактивной глии через гемиканалы во внеклеточную среду, изменяя синапсы, усиливая нейровоспаление и усугубляя судороги.
Специфически блокируя гемиканалы коннексина с помощью D4, команда доктора Лау может напрямую воздействовать на нейровоспаление, вызванное астроцитами и микроглией.
В исследовании использовалась пилокарпиновая модель эпилепсии у мышей, хорошо известная модель для получения фенотипов болезни, напоминающих TLE человека. Пилокарпин вводили мышам внутрибрюшинно, чтобы вызвать судороги.
Введение одной дозы D4 перорально перед индукцией судорог эффективно снижало нейровоспаление и изменяло синаптическое торможение, что увеличивало выживаемость животного. Для лечения после индуцированных судорог однократная доза D4 оказывала длительное действие на подавление активации астроцитов и микроглии. Это говорит о том, что D4 сильно облегчает нейровоспаление и оказывает долгосрочный эффект.
Результаты как до, так и после лечения показывают, что нацеливание D4 на гемиканалы коннексина оказалось эффективной и многообещающей стратегией лечения эпилепсии, в которой нейровоспаление играет решающую роль. Препарат можно принимать перорально, чтобы эффективно проникать в мозг мыши и уменьшать вредные последствия нейровоспаления. Однократная доза обеспечивает надежную защиту от будущих судорог.
«Мы надеемся, что это в конечном итоге приведет к появлению новых и более совершенных вариантов лечения пациентов с эпилепсией», — говорит доктор Лау. Команда продолжит работу над астроцитарными механизмами эпилепсии и выявлением новых терапевтических мишеней.
Текст: Алексей Паевский
Anni Guo et al, Inhibition of connexin hemichannels alleviates neuroinflammation and hyperexcitability in temporal lobe epilepsy, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2213162119