Разбираем реальные клинические случаи, которые бывают в практике молекулярного консилиума. Сегодня кейс-победитель среди докладов на РОК 2022 по версии читателей нашего телеграм канала открывает постоянную рубрику “Кейс недели”.
Коротко про исследуемый случай
Пациент 35 лет, аденокарцинома легкого. В ходе расширенного профилирования были найдены: редкий вариант гена ERBB2, а также другие нарушения (высокая мутационная нагрузка, варианты в генах гомологичной репарации, вариант в гене PDGFRA). По результатам молекулярного консилиума была рекомендована терапия в связи с вариантом ERBB2, остальные находки были сочтены незначимыми. Это позволило разобраться в большом количестве потенциально таргетируемых нарушений и назначить пациенту наиболее перспективную терапию.
Выводы по результатам консилиума
Обсуждение с врачами и экспертами помогло проинтерпретировать все обнаруженные нарушения и подтвердило, что нарушение ERBB2 является драйверным и наиболее перспективным для таргетирования. Консилиум заключил, что наиболее предпочтительной опцией терапии являются трастузумаб дерукстекан и трастузумаб эмтанзин, однако на момент проведения консилиума зарегистрирован в РФ был только последний. В связи с этим была рекомендована терапия Трастузумабом эмтанзином с рекомендацией включиться в клиническое исследование Трастузумаба дерукстекана.
Что было дальше
С января 2022 года пациент получает терапию Трастузумабом эмтанзином с достижением стабилизации заболевания и улучшением клинического состояния На сегодняшний день пациент получает лечение уже на протяжении 2 лет и 8 месяцев.
Таким образом, профилирование опухоли методом NGS позволило выявить редкое таргетируемое нарушение в гене ERBB2, а проведение молекулярного консилиума - разобраться в большом количестве найденных нарушений и определиться с наиболее выигрышной стратегией дальнейшего лечения пациента.
А теперь подробнее про ход исследований
Пациент 35 лет, которому в 2020 году был поставлен диагноз центральный рак (аденокарцинома G2) правого легкого сT2bN2M1 (OSS), стадия IV. Пациент не курил.
В мае 2020 начал первую линию терапии по схеме Карбоплатин + Пеметрексед + Пембролизумаб с положительной динамикой в первичном очаге и без изменений остеосклеротических очагов.
Стандартные исследования опухоли (ПЦР, ИГХ) не выявили характерных нарушений в генах ALK, ROS1, EGFR, BRAF, KRAS, а также экспрессии PD-L1 и HER2/neu. В сентябре пациент был переведен на поддерживающую терапию Пембролизумабом в комбинации с Пеметрекседом. После удовлетворительно перенесенных 11 курсов пациент получал Доцетаксел, однако смог получить только 2 курса из-за прогрессирования заболевания. В связи с ранее полученными негативными результатами и высокой вероятностью встретить драйверное нарушение у некурящих пациентов с аденокарциномой легкого, было принято решение о проведении расширенного молекулярного профилирования.
Генетическое исследование
В июле 2020 года было выполнено расширенное молекулярное профилирование (тест-система Foundation One, 324 гена) на материале, полученном в апреле 2020, после чего был проведен онкоконсилиум на базе центра, в котором лечился пациент.
В результате исследования была найдена инсерция в 20 экзоне гена ERBB2 (также известного как HER2) p.A775_G776insYVMA. Такие нарушения являются редкими для аденокарциномы легкого (<4%), встречаются в основном у никогда не куривших пациентов, и лишь недавно вошли в спектр рекомендованных к тестированию биомаркеров при НМРЛ. которая послужила основанием для назначения дальнейшей терапии с июля 2020 до осени 2021: Было проведено 1 курс гемцитабин+цисплатин+трастузумаб, после чего - еще 5 курсов терапии с добавлением ниволумаба. Параллельно было проведено облучение очагов в головном мозге, после чего была назначена поддерживающая терапия трастузумабом в комбинации с ниволумабом.
Осенью 2021 у пациента было выявлено прогрессирование заболевания после нескольких линий системной терапии.
Молекулярный консилиум
Для того, чтобы назначить дальнейшую терапию с учетом всех данных профилирования, был проведен молекулярный консилиум с участием специалистов по интерпретации молекулярно-генетических данных.
Эксперты пришли к выводу, что наиболее перспективной опцией терапии для таргетирования драйверного нарушения ERBB2 представлялись препараты на основе конъюгатов антител - Трастузумаб дерукстекан и Трастузумаб эмтанзин.
Также в рамках MTB были обсуждены другие нарушения, обнаруженные в опухоли пациента.
В опухоли была выявлена высокая мутационная нагрузка (TMB) (15 мутаций/Мб), которая могла бы свидетельствовать об эффективности иммунотерапии. Однако исследования показали, что у пациентов с онкогенными мутациями (таких как ERBB2) хуже работает иммунотерапия [PMID: 31945494, 31125062]. TMB как предиктор эффективности иммунотерапии в НМРЛ была исключена из рекомендаций NCCN в 2020 году из-за методологических сложностей, связанных с этим биомаркером.
В ходе профилирования были выявлены также вероятно наследственные патогенные варианты генов MLH1 p.Lys653fs*8 и BAP1 p.Arg60Ter, ассоциированные с наследственными формами онкологии. Однако достоверно определить наследственный статус вариантов нельзя, так как был исследован только опухолевый материал Поэтому пациенту было рекомендовано подтверждение наследственного статуса вариантов по крови и консультация врача-генетика.
Остается вопрос:!
Наличие повреждающих вариантов в генах BAP1 и MLL2 может косвенно свидетельствовать о нарушении работы гомологичной рекомбинации и наличии HRD фенотипа в опухоли пациента, в связи с чем могла бы быть эффективна терапия PARP ингибиторами. Однако, в связи с тем, что без проведения дополнительных тестов нельзя достоверно свидетельствовать об HRD, а также в связи с невысоким уровнем эффективности PARP терапии для лечения пациентов с НМРЛ и при этих биомаркерах, а также с учетом наличия драйверного события ERBB2, вариант назначения такой терапии не был в приоритете.
Наконец, вариант PDGFRA был интерпретирован как вероятно нейтральный и не рассматривался экспертами как мишень для терапии.
Выводы по результатам работы
Благодаря совместной работы медиков и генетиков удалось ранжировать все находки в генетическом исследовании пациента и выбрать наиболее перспективные варианты лечения.
Кроме того, разбор случая показал, как важно продолжать тестирование в тех случаях, когда рутинные тесты оказались отрицательными. Без расширенного профилирования у пациенты не было бы опций для продолжения лечения.
Подать заявку на проведение виртуального молекулярного консилиума и разбора вашего случая можно у нас на сайте.