* и эффект дополнительного введения прогестерона во время циклов криопереноса эмбрионов на фоне ЗГТ
Доля циклов криопереносов эмбрионов неуклонно растёт. Это наблюдается по нескольким причинам, включая профилактику синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и проведение преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (PGT-A).
В настоящее время исследования особенно сосредоточены на взаимосвязи между низкими концентрациями уровня прогестерона в сыворотке крови в день переноса эмбрионов и исходом беременности во время циклов криопереноса эмбрионов на фоне ЗГТ. Большинство исследований показали, что более низкие концентрации прогестерона, наблюдаемые в день криопереноса эмбриона на фоне ЗГТ, могут негативно влиять на исходы беременности, и что дополнительное введение прогестерона для восстановления уровня сывороточного прогестерона до адекватных концентраций может дать возможность улучшить частоту наступления беременности. Однако нет единого мнения о пороговой концентрации сывороточного прогестерона в день переноса эмбрионов для разных путей введения и дозировок различных препаратов прогестерона, оптимального протокола поддержки лютеиновой фазы для достижения адекватных концентраций прогестерона при переносе эмбрионов или оптимального протокола восстановления низкого уровня сывороточного прогестерона для улучшения исходов беременности во время циклов криопереноса эмбрионов на фоне ЗГТ.
Коллеги из Турции провели проспективное многоцентровое когортное исследование, целью которого было определение важности концентрации прогестерона в сыворотке в день переноса эмбрионов и возможного положительного эффекта дополнительного введения препаратов прогестерона подкожно.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Подготовка эндометрия и поддержка лютеиновой фазы:
Эстрадиола валерат назначали по схеме, постепенно повышая дозу до 8 мг/сут (РИСУНОК 1). (*примечание: в схеме указано, что было введение агониста ГнРГ на 21 день предыдущего цикла, в описании материалов и методов это не описывается)
После 14 дней приема эстрадиола валерата толщину эндометрия (> 7 мм с трехслойным узором) оценивали вагинально с помощью ультразвука, наряду с измерениями концентраций эстрадиола в сыворотке (> 100 пг / мл) и прогестерона (< 1 нг / мл).
Затем был начат прием прогестерона для поддержки лютеиновой фазы: вагинальные таблетки прогестерона по 100 мг два раза в день в сочетании с 250 мг внутримышечно гидроксипрогестерона капроата в масле два раза в неделю.
Перенос эмбрионов был осуществлен на 3й или 5й день в зависимости от этапа развития эмбриона.
Образцы крови для измерения концентраций прогестерона и эстрадиола в сыворотке были взяты при переносе эмбриона.
Каждый день, 25 мг прогестерона (Prolutex; IBSA, Швейцария) вводили подкожно пациентам с низкой концентрацией прогестерона в сыворотке крови (<10 нг/мл) в день переноса эмбрионов, и перенос эмбрионов выполняли в тот же день.
Образец крови для проверки концентрации прогестерона в сыворотке был взят через 2 дня.
Образцы крови на ХГЧ были собраны через 12 дней после переноса эмбрионов. Прием прогестерона прекращали, если не было беременности. Добавка прогестерона в той же дозе продолжалась до 10 недель гестации для прогрессирующих беременностей. Применение эстрадиола валерат было прекращено после обнаружения сердцебиения плода при трансвагинальном УЗИ.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего было проанализировано 238 криопереноса на фоне ЗГТ.
Средний возраст пациентов составил 34,23 ± 4,55 года.
У 70,7% пациентов была адекватная концентрация прогестерона в сыворотке крови в день переноса эмбрионов (≥10 нг/мл).
Пациенты с концентрацией прогестерона в сыворотке в день переноса эмбрионов <10 нг/мл и ≥10 нг/мл были сходными с точки зрения возраста, ИМТ, курения, количества предыдущих попыток ЭКО, продолжительности бесплодия, показаний к ЭКО, типа бесплодия, концентрации эстрадиола в сыворотке, концентрации ЛГ и прогестерона, толщины эндометрия до введения прогестерона, толщины эндометрия в день переноса эмбриона, стадии эмбриона, количество перенесенных эмбрионов(ТАБЛИЦА 1).
Из всех переносов 57,2% (127/222) закончились клинической беременностью.
Не было статистически значимой разницы в отношении частоты клинической беременности, частоты прогрессирующей беременности и невынашивания беременности между группами (55,4% против 61,5%, P = 0,4; 78,2% против 72,5% за беременность, P = 0,5; 21,8% против 27,5%, P = 0,5, соответственно, для концентраций прогестерона в день переноса эмбрионов ≥10 нг/мл и <10 нг/мл).
У 83% (n = 54/65) пациенток с низкой концентрацией прогестерона в сыворотке крови в день переноса эмбрионов достигли адекватной концентрации прогестерона при дополнительном подкожном введении прогестерона (≥10 нг/мл).
90% (36/40) беременностей у пациенток с концентрацией прогестерона в сыворотке <10 нг/мл в день переноса эмбрионов были у пациенток, у которых была достигнута адекватная концентрация прогестерона в сыворотке при дополнительном ежедневном подкожном введении прогестерона.
Был проведен логистический регрессионный анализ с использованием текущей беременности в качестве зависимой переменной. Женский возраст, количество предыдущих попыток ЭКО, продолжительность бесплодия, тип бесплодия, толщина эндометрия в день переноса эмбрионов, количество перенесенных эмбрионов, стадия эмбриона при переносе принимали в качестве независимых переменных (табл. 2).
Из всех включенных потенциальных независимых переменных возраст женщины (отношение шансов [OR] 1,11, 95% доверительный интервал [CI] 1,02–1,21; P = 0,009) и стадии перенесенного эмбриона (3-й день/бластоциста) (ОШ 2,18, 95% ДИ 1,10–4,32; P = 0,02) были отмечены как значимые предикторы прогрессирующей беременности. Логистический регрессионный анализ показал, что молодой возраст и стадия перенесенного эмбриона (бластоциста) увеличивали частоту прогрессирующей беременности.
ОБСУЖДЕНИЕ
Цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить эффект дополнительного введения подкожно препарата прогестерона (для достижения адекватных концентраций прогестерона у женщин с низкими концентрациями прогестерона в день переноса эмбрионов) на концентрацию прогестерона в сыворотке крови и частоту наступления беременности.
Выяснилось, что адекватная концентрация прогестерона в сыворотке в день переноса эмбрионов была достигнута в 70,7% пациентов с комбинацией вагинальных таблеток прогестерона плюс 250 мг в/м гидроксипрогестерона капроата. У пациенток с низкой концентрацией прогестерона в сыворотке крови в день переноса эмбрионов частота наступления беременности может быть такой же, как и у пациенток с высокой концентрацией прогестерона в сыворотке крови при добавлении подкожных инъекций прогестерона со дня переноса эмбрионов.
Оптимальная концентрация прогестерона в сыворотке крови в день криопереноса эмбрионов на ЗГТ, но около 10 нг/мл широко признана из-за ее корреляции с выработкой достаточного количества прогестерона желтым телом во время естественного цикла.
В целом, 70,7% пациенток в этом исследовании достигли пороговой концентрации прогестерона в сыворотке (≥10 нг/мл) за счет комбинации вагинальных таблеток прогестерона плюс два раза в неделю внутримышечных форм прогестерона. Ежедневное в/м введение прогестерона вызывает боль и местную реакцию в месте инъекции; два раза в неделю в/м введение прогестерона уменьшает количество инъекций по сравнению с ежедневным введением. С другой стороны, 29,3% пациентов не достигли пороговой концентрации прогестерона в сыворотке крови (<10 нг/мл) при применении комбинации вагинальных таблеток прогестерона плюс два раза в неделю внутримышечно прогестерон.
Недавнее ретроспективное когортное исследование Gonzalez-Foruria et al показало, что возраст, время забора крови и вес отрицательно влияют на концентрацию прогестерона в сыворотке. В текущем исследовании не было обнаружено существенной разницы в отношении ИМТ и возраста между группами.
Еще один момент, на который следует обратить внимание, — это окно возможностей для экстренной терапии прогестероном. 84% пациенток с низкой концентрацией прогестерона в сыворотке в день переноса эмбрионов достигли адекватных концентраций прогестерона после добавления ежедневного п/к введения прогестерона с дня переноса эмбрионов, что позволяет достичь аналогичного уровня наступления беременности. На основании этих результатов можно сделать вывод, что отмена цикла не требуется, когда не достигнуты адекватные концентрации прогестерона в сыворотке в день переноса эмбрионов, но в день переноса эмбрионов следует добавить прогестерон для дополнительного введения.
Измерение концентрации прогестерона в сыворотке снова после добавления п/к прогестерона для подтверждения увеличения уровня ПРГ следует рассматривать как одну из сильных сторон текущего исследования.
ВЫВОДЫ
Измерение концентрации прогестерона в сыворотке в день переноса эмбрионов может создать возможность для дополнительного введения прогестерона в день переноса эмбрионов для пациентов, у которых не удается достичь адекватных концентраций прогестерона в сыворотке, достигая аналогичных показателей беременности без отмены цикла переноса. Этот вывод должен быть подтвержден дальнейшими хорошо спланированными рандомизированными контролируемыми исследованиями с большими выборками пациентов.