ОРИГИНАЛ:
Fertil Steril 2022 Nov;118(5):926-935. Epub 2022 Sep 23..
Mode of conception and risk of spontaneous vs. provider-initiated preterm birth: population-based cohort study
Yimin P Wang 1, Joel G Ray 2, Jessica Pudwell 3, Laura Gaudet 3, Yingwei Peng 4, Maria P Velez 5
PMID: 36154767 DOI: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.028
Преждевременные роды - это основная причина заболеваемости и смертности новорожденных. Частота преждевременных родов (ПР) во многих странах возросла, преимущественно за счет повышения частоты индуцированных ПР и повышения доступности лечения бесплодия, ассоциированного с высоким риском многоплодной беременности. Тем не менее, одноплодная беременность, наступившая после лечения бесплодия, также ассоциирована с риском ПР. Неясно, насколько именно влияют само наличие диагноза "бесплодие", тип лечения, осложнения беременности, ассоциированные с лечением бесплодия. Более того, было отмечено, что само по себе бесплодие без какого-либо лечения по этому поводу может быть ассоциировано с ПР.
ПР представлены разными типами. Примерно 30-35% ПР являются индуцированными [оригинал: provider-initiated, дословно - "по инициативе медицинских работников"], также называемыми "ятрогенными" или "по показаниям", частота их в развитых странах доходит до 50 %. Индуцированные преждевременные роды (ИПР) происходят путем индукции родов или кесарева сечения до начала родовой деятельности, обычно по показаниям со стороны матери и/или ребенка. Остальные 50-70% ПР являются спонтанными - в результате спонтанного начала родовой деятельности или преждевременного излития околоплодных вод. ИПР ассоциированы с двукратным повышением риска заболеваемости и смертности новорожденных в сравнении со спонтанными ПР.
В большинстве исследований ПР в аспекте способа зачатия ПР рассматриваются как единое целое. Недостаточно данных о влиянии бесплодия без проведения лечения и об индукции овуляции (ИО) и внутриматочной инсеминации (ВМИ) на разные типы ПР. В исследованиях отмечен повышенный риск спонтанных ПР после ЭКО и ИКСИ. Недавний систематический обзор и мета-анализ показал двукратный риск ИПР при одноплодной беременности после ЭКО/ИКСИ в сравнении с естественным зачатием.
Факторы риска для спонтанных ПР (СПР) и ИПР включают "не-белую" этническую принадлежность, наличие ПР в анамнезе и более низкий социально-экономический статус. На доступ к лечению бесплодия влияют социодемографические характеристики, включающие этническую принадлежность, уровень дохода, образование, курение, повышенный ИМТ. С учетом этих факторов предыдущие исследования использовали шкалу или стратификацию. Показатели предрасположенности в настоящее время используются для снижения эффекта факторов, которые могут исказить результат, в обсервационных исследованиях влияния методов лечения на исход.
Понимание связи между разными типами ПР у женщин с бесплодием и проходящих лечение бесплодия может помочь улучшить стратегии предотвращения ПР. Авторы предполагают, что не только лечение по поводу бесплодия, но и сам факт бесплодия ассоциирован с ПР, и риски варьируют при разных типах ПР. В связи с этим, первостепенной задачей данного популяционного когортного исследования была оценка ассоциации между способом зачатия и риском ПР до 37 недель беременности, включая СПР и ИПР. В качестве вторичного исхода авторы оценивали риск СПР и ИПР до 34 недель беременности.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Все роды одним ребенком в медучреждениях (живорождения и мертворождения) в Онтарио, Канада, с 01.04.2006 г по 31.03.2014 г. (на основе административных данных Institute for Clinical Evaluative Sciences (ICES), Ontario's – независимая некоммерческая научная организация, предоставляющая популяционные медицинские и социальные данные учреждениям здравоохранения);
Данные о беременностях и неонатальных исходах были взяты из Better Outcomes Registry & Network (BORN), Онтарио, включающем валидированную информацию о более чем 99% госпитальных родов в провинции. Критерии исключения: окончание беременности до 20 недель, возраст до 18 и старше 60 лет.
Данные о демографических характеристиках матерей и состоянию их здоровья до беременности были взяты из Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, OHIP database, Registered Persons Database, Postal Code Conversion File, Ontario Hypertension Dataset, Ontario Diabetes Dataset, and the Immigration, Refugees and Citizenship Canada permanent resident database
Методы зачатия (из регистра BORN):
- естественное;
- бесплодие без соответствующего лечения (бесплодие, диагностированное за 2 года до рассчитанной даты зачатия, и отсутствие лечения по данному поводу);
- ИО/ВМИ (то есть зачатие данными методами)
- ЭКО/ИКСИ (то есть зачатие данными методами)
Срок беременности (из регистра BORN) определялся в соответствии с клиническими рекомендациями.
Первичными исходами были ПР до полных 37 недель. Они разделялись на СПР (включая как роды с сохранным плодным пузырем, так и с ПРПО) и ИПР (роды в результате индукции родовой деятельности либо кесарево сечение по показаниям со стороны матери или плода до начала спонтанной родовой деятельности или ПРПО).
Вторичным исходом был риск ПР до 34 недель беременности.
КОВАРИАТЫ
Клинически значимые ковариаты включали возраст матери, паритет, курение во время беременности, ИМТ до беременности. ИМТ был указан в BORN только для примерно 20% женщин, поэтому для расчета данных по ожирению использовались данные OHIP. Ожирение определяли как ИМТ 30 кг/м2 и выше, зарегистрированное в BORN, или наличие обращения к врачу по поводу ожирения в течение 2 лет до зачатия (в OHIP). Наличие диабета до беременности и хронической гипертензии были взяты из данных ICES.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего 732810 одноплодных родов (649918 женщин), из них 88,3% - естественное зачатие, 9,4% - бесплодие без лечения, 1,2% - после ИО/ВМИ, 1,1% - после ЭКО/ИКСИ (рис.1). Для всех пациенток с бесплодием в анамнезе были более характерны более старший возраст, отсутствие родов в анамнезе, наличие сахарного диабета. Хроническая гипертензия была более характерна для пациенток, проходивших лечение бесплодия (таблица 1).
Из 45343 ПР в сроке до 37 недель (6,2%) было 33117 СПР (4,5%) и 12226 (1,7%) ИПР, то есть 73% всех ПР были СПР, 27% - ИПР. Наблюдались различия ПР в зависимости от способа зачатия: например, после самостоятельного зачатия ИПР были в 26% случаев ПР, в то время как после ЭКО/ИКСИ – в 40% ПР.
Cкорректированный относительный риск (СОР) ПР был выше у женщин с бесплодием, как проходивших, так и не проходивших лечение (см. рисунок 2).
СОР ИПР до 37 недель в сравнении с родами после самостоятельного зачатия был выше:
- у женщин с бесплодием, не проходивших лечение (1,23; 95% ДИ, 1,16-1,31)
- после ИО/ВМИ (1,48; 95% ДИ, 1,29–1,69),
- после ЭКО/ИКСИ (2,35; 95% ДИ, 2,09–2,64).
Касательно родов до 34 недель рассчитанные ОР демонстрировали те же тенденции, что и для ПР до 37 недель. Единственным исключением было отсутствие повышения риска ИПР до 34 недель у женщин с бесплодием, не проходивших лечение (сОР 1,08; 95% ДИ, 0,95–1,23).
В таблице 2 приведено распределение осложнений беременности (ЗПР, гестационная гипертензия, преэклампсия, ГСД, предлежание плаценты, отслойка плаценты и др.) по типу ПР и способу зачатия. Частота ИПР без осложнений была максимальной после ЭКО/ИКСИ.
- Независимо от способа зачатия гестационная гипертензия, преэклампсия, предлежание плаценты были основными причинами ИПР с сопуствующими осложнениями. При этом предлежание плаценты более часто встречалось после ЭКО/ИКСИ (12,0%) в сравнении с самостоятельным зачатием (6,2%).
- При осложненных СПР предлежание плаценты также было чаще после ЭКО/ИКСИ (4,5%) в сравнении с естественным зачатием (1,2%).
- Спонтанные ПР или ПРПО без сопутствующих осложнений были более характерны для пациенток, проходивших лечение бесплодия, особенно методом ЭКО/ИКСИ.
- ГСД вносил свой вклад в основном в осложненные СПР, будучи максимально распространенным у пациенток с бесплодием без лечения и у пациенток после ЭКО/ИКСИ.
- У пациенток после ИО/ВМИ был повышен риск ПРПО в сочетании с гестационной гипертензией, преэклампсией, ГСД.
ДИСКУССИЯ
В данном исследовании ПР с большей вероятностью возникали у женщин с бесплодием в анамнезе. Была отмечена тенденция к повышению риска ПР от естественного зачатия к бесплодию без лечения, неинвазивному лечению бесплодия (ИО/ВМИ) и более инвазивным методам (ЭКО/ИКСИ). Более того, ОР СПР и ИПР были максимальными в группе ЭКО/ИКСИ.
Общая частота ПР в данном исследовании согласуется с данными по Канаде (6,3 на 100 одноплодных живорождений). Общая частота ИПР также соответствует (27% в исследовании, 26% в Канаде), хотя различается в исследовании в зависимости от способа зачатия (26% при естественном зачатии и 40% после ЭКО/ИКСИ).
Данные по ПР также согласуются с результатами Massachusetts Outcomes Study of Assisted Reproductive Technologies (2015): у пациенток с бесплодием без лечения ОР ПР 1,24 (95% ДИ 1,21-1,38), у пациенток после ЭКО/ИКСИ – 1,53 (95% ДИ, 1,40–1,67) (нет информации о ИО/ВМИ или типах ПР).
Касательно типов ПР:
- Мета-анализ 2018 г, включивший 15 исследований (61677 одноплодных родов): суммарный ОР для СПР после ЭКО/ИКСИ – 1,63 (95% ДИ, 1,30-2,05)
- Мета-анализ 2022 г, включивший 9 исследований (9590 одноплодных родов): суммарный ОР для ИПР после ЭКО/ИКСИ – 2,47 (95% ДИ, 1,46–4,18). Большинство включенных исследований были проведены до 2002 г, только 2 – после. Большинство исследований были одноцентровыми. Только одно включало популяционные данные 1813 пар сиблингов в Netherlands Perinatal Registry, по его результатам не было выявлено ассоциации между ЭКО и равно СПР и ИПР (в сравнении с сиблингами с самостоятельным зачатием).
Треть ИПР ассоциирована с преэклампсией и/или ЗРП, и эта пропорция возрастает по мере уменьшения срока беременности на момент родов.
ВРТ (включая ЭКО, ИКСИ, ДО, криоПЭ) ассоциированы с повышенным риском гипертензивных осложнений беременности и ЗРП, которые являются показаниями к ИПР, что отмечено в исследовании. Также, в соответствии с данными литературы, при ЭКО/ИКСИ в сравнении с естественным зачатием двукратно повышен риск предлежания плаценты. Это тоже приводит к повышению частоты ИПР после ЭКО/ИКСИ (в соответствии с гайдлайнами рекомендовано при неосложненном предлежании плаценты родоразрешение в сроке от 36+0 до 37+0 недель беременности, при наличии в анамнезе кровянистых выделений или иных факторов риска – в сроке от 34+0 до 36+6 недель).
Также результаты исследования подтверждают более ранние данные о повышенном риске кесарева сечения и индукции родов до начала родовой деятельности у пациенток с бесплодием, не проходивших и проходивших лечение, особенно ЭКО/ИКСИ).
Наконец, ГСД, характерный для пациенток с ановуляцией, из-за которой были проведены ИО/ВМИ, повышает риск СПР и ПРПО, как показано в исследовании.
ИПР у пациенток с бесплодием, не проходивших лечение, были ассоциированы преимущественно с ПР в сроке до 37 недель, в то время как для сроков менее 34 недель не было выявлено различий. Эта тенденция неприменима для групп ИО/ВМИ и ЭКО/ИКСИ. Это позволяет предположить эффект самого лечения бесплодия на риск ПР. Однако, вероятно, что пациентки с бесплодием, забеременевшие без лечения, имеют менее серьезные проблемы с фертильностью, нежели те, кому потребовались лечение.
Исследование имеет свои сильные стороны:
- большая популяционная выборка из валидированного регистра провинции, включающего все госпитальные роды,
- возможность категоризировать пациенток по типу зачатия, включая бесплодие без лечение и разные методы лечения бесплодия,
и ограничения:
- возможная неточность в классификации, т.к. бесплодие без лечения определяли на основе однократного обращения по поводу бесплодия за 2 года до даты зачатия и отсутствия данных о лечении методами ИО/ВМИ и ЭКО/ИКСИ в течение этого времени; с другой стороны, данные о зачатии были указаны в регистре BORN, но есть вероятность, что некоторые пациентки, проходившие лечение ВРТ, могли по ошибке попасть в эту группу
- отсутствие информации о иных методах лечения бесплодия (к примеру, агонисты дофамина при гиперпролактинемии, левотироксин при гипотиреозе, хирургическое лечение при трубном факторе или эндометриозе, метформин при СПЯ)
- отсутствие конкретной специфической информации о лечении бесплодия (протокол стимуляции, перенос свежих или крио-эмбрионов, количество перенесенных эмбрионов, донорские ооциты и др.)
Необходима разработка стратегий выявления пациенток с повышенным риском СПР и снижения риска ИПР среди женщин с бесплодием в анамнезе. Существует мало планов ведения беременности после ВРТ. На ранних сроках применяется простой подход – учет факторов риска, включая ВРТ, который легко выделяет женщин с риском преэклампсии. Низкие дозы аспирина снижают риск СПР, преэклампсии, низкого для гестационного возраста веса ребенка при рождении (уровень доказательности 1). Будущие исследования должны рассматривать бесплодие и ВРТ как самостоятельные ковариаты в моделях прогнозирования преэклампсии, способствуя началу приема низких доз аспирина для профилактики в 1 триместре в случае высокого риска.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При одноплодной беременности наличие в анамнезе матери бесплодия, независимо от того, проходила ли она лечение в связи с этим (ИО/ВМИ, ЭКО/ИКСИ), или нет, ассоциировано с повышенным риском СПР и ИПР. Будущие исследования должны быть сфокусированы на стратегиях снижения риска ПР у данных пациенток.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008;371:75–84.
2. Barros FC, Velez Mdel P. Temporal trends of preterm birth subtypes and neonatal outcomes. Obstet Gynecol 2006;107:1035–41.
3. McDonald SD, Han Z, Mulla S, Murphy KE, Beyene J, Ohlsson A, et al. Preterm birth and low birth weight among in vitro fertilization singletons: a systematic review and meta-analyses. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 146:138–48.
4. Elias FTS, Weber-Adrian D, Pudwell J, Carter J, Walker M, Gaudet L, et al. Neonatal outcomes in singleton pregnancies conceived by fresh or frozen embryo transfer compared to spontaneous conceptions: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet 2020;302: 31–45.
5. Chih HJ, Elias FTS, Gaudet L, Velez MP. Assisted reproductive technology and hypertensive disorders of pregnancy: systematic review and meta-analyses. BMC Pregnancy Childbirth 2021;21:449.
6. Shapiro-Mendoza CK, Lackritz EM. Epidemiology of late and moderate preterm birth. Semin Fetal Neonatal Med 2012;17:120–5.
7. Basso O, Baird DD. Infertility and preterm delivery, birthweight, and caesarean section: a study within the Danish National Birth Cohort. Hum Reprod 2003;18:2478–84.
8. Declercq E, Luke B, Belanoff C, Cabral H, Diop H, Gopal D, et al. Perinatal outcomes associated with assisted reproductive technology: the Massachusetts Outcomes Study of Assisted Reproductive Technologies (MOSART). Fertil Steril 2015;103:888–95.
9. Ray JG, Bartsch E, Park AL, Shah PS, Dzakpasu S. Estimated reductions in provider-initiated preterm births and hospital length of stay under a universal acetylsalicylic acid prophylaxis strategy: a retrospective cohort study. CMAJ Open 2017;5:E508–16. VOL. 118 NO. 5 / NOVEMBER 2022 933 Fertility and Sterility®
10. Chen A, Feresu SA, Barsoom MJ. Heterogeneity of preterm birth subtypes in relation to neonatal death. Obstet Gynecol 2009;114:516–22.
11. Lisonkova S, Hutcheon JA, Joseph KS. Temporal trends in neonatal outcomes following iatrogenic preterm delivery. BMC Pregnancy Childbirth 2011;11:39.
12. Cavoretto P, Candiani M, Giorgione V, Inversetti A, Abu-Saba MM, Tiberio F, et al. Risk of spontaneous preterm birth in singleton pregnancies conceived after IVF/ICSI treatment: meta-analysis of cohort studies. Ultrasound Obstet Gynecol 2018;51:43–53.
13. Cavoretto PI, Giorgione V, Sotiriadis A, Vigano P, Papaleo E, Galdini A, et al. IVF/ICSI treatment and the risk of iatrogenic preterm birth in singleton pregnancies: systematic review and meta-analysis of cohort studies. J Matern Fetal Neonatal Med 2022;35:1987–96.
14. Berkowitz GS, Blackmore-Prince C, Lapinski RH, Savitz DA. Risk factors for preterm birth subtypes. Epidemiology 1998;9:279–85.
15. Jain T. Socioeconomic and racial disparities among infertility patients seeking care. Fertil Steril 2006;85:876–81.
16. Farland LV, Collier AY, Correia KF, Grodstein F, Chavarro JE, Rich-Edwards J, et al. Who receives a medical evaluation for infertility in the United States? Fertil Steril 2016;105:1274–80.
17. Moreau C, Bouyer J, Ducot B, Spira A, Slama R. When do involuntarily infertile couples choose to seek medical help? Fertil Steril 2010;93:737–44.
18. Austin PC. An introduction to propensity-score methods for reducing the effects of confounding in observational studies. Multivariate Behav Res 2011; 46:399–424.
19. Dunn S, Bottomley J, Ali A, Walker M. 2008 Niday Perinatal Database quality audit: report of a quality assurance project. Chronic Dis Inj Can 2011;32:32– 42.
20. Dunn S, Lanes A, Sprague AE, Fell DB, Weiss D, Reszel J, et al. Data accuracy in the Ontario birth Registry: a chart re-abstraction study. BMC Health Serv Res 2019;19:1001.
21. Committee Opinion No 700: methods for estimating the due date. Obstet Gynecol 2017;129:e150–4.
22. Xu S, Ross C, Raebel MA, Shetterly S, Blanchette C, Smith D. Use of stabilized inverse propensity scores as weights to directly estimate relative risk and its confidence intervals. Value Health 2010;13:273–7.
23. Austin PC. Balance diagnostics for comparing the distribution of baseline covariates between treatment groups in propensity-score matched samples. Stat Med 2009;28:3083–107.
24. Zou G. A modified Poisson regression approach to prospective studies with binary data. Am J Epidemiol 2004;159:702–6.
25. Jakobsen JC, Gluud C, Wetterslev J, Winkel P. When and how should multiple imputation be used for handling missing data in randomised clinical trials–a practical guide with flowcharts. BMC Med Res Methodol 2017;17:162.
26. Qin JB, Wang H, Sheng X, Xie Q, Gao S. Assisted reproductive technology and risk of adverse obstetric outcomes in dichorionic twin pregnancies: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2016; 105:1180–92.
27. Seggers J, Pontesilli M, Ravelli ACJ, Painter RC, Hadders-Algra M, Heineman MJ, et al. Effects of in vitro fertilization and maternal characteristics on perinatal outcomes: a population-based study using siblings. Fertil Steril 2016;105:590–8.e2.
28. Tomic V, Tomic J. Neonatal outcome of IVF singletons versus naturally conceived in women aged 35 years and over. Arch Gynecol Obstet 2011; 284:1411–6.
29. Karami M, Jenabi E, Fereidooni B. The association of placenta previa and assisted reproductive techniques: a meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med 2018;31:1940–7.
30. Jauniaux E, Alfirevic Z, Bhide AG, Belfort MA, Burton GJ, Collins SL, et al. Placenta praevia and placenta accreta: diagnosis and management: green-top guideline No. 27a. BJOG 2019;126:e1–48.
31. American College of Obstetricians Gynecologists' Committee on Obstetric Practice, Society for Maternal-Fetal Medicine. Medically indicated latepreterm and early-term deliveries: ACOG Committee opinion, Number 831. Obstet Gynecol 2021;138:e35–9.
32. Richmond E, Ray JG, Pudwell J, Djerboua M, Gaudet L, Walker M, et al. Caesarean birth in women with infertility: population-based cohort study. BJOG 2022;129:908–16.
33. Lodge-Tulloch NA, Elias FTS, Pudwell J, Gaudet L, Walker M, Smith GN, et al. Caesarean section in pregnancies conceived by assisted reproductive technology: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth 2021;21:244.
34. Hedderson MM, Ferrara A, Sacks DA. Gestational diabetes mellitus and lesser degrees of pregnancy hyperglycemia: association with increased risk of spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol 2003;102:850–6.
35. Zhang Z, Macaluso M, Cohen B, Schieve L, Nannini A, Chen M, et al. Accuracy of assisted reproductive technology information on the Massachusetts birth certificate, 1997-2000. Fertil Steril 2010;94:1657–61.
36. Velez MP, Hamel C, Hutton B, Gaudet L, Walker M, Thuku M, et al. Care plans for women pregnant using assisted reproductive technologies: a systematic review. Reprod Health 2019;16:9.
37. Bartsch E, Medcalf KE, Park AL, Ray JG. High Risk of Pre-eclampsia Identification Group. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies. BMJ 2016;353:i1753.
38. Ray JG, Park AL, Fell DB. Mortality in infants affected by preterm birth and severe small-for-gestational age birth weight. Pediatrics 2017;140: e20171881.
39. Henderson JT, Vesco KK, Senger CA, Thomas RG, Redmond N. Aspirin use to prevent preeclampsia and related morbidity and mortality: updated evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force. J Am Med Assoc 2021;326:1192–20