Ученые из Исследовательского института Луненфельда-Танненбаума и клиники Майо обнаружили, что изменение в ДНК, известное как однонуклеотидный полиморфизм (результат мутации в одном единственном нуклеотиде) rs55705857, приводит к гораздо более быстрому и выраженному росту злокачественных глиом мозга. Кроме того, его наличие приводит еще и к шестикратному учащению их появления. Интересно, что этот полиморфизм расположен в относительно бедной генами области ДНК, но рядом с другими полиморфизмами, участие которых в появлении иных опухолей уже установлено. Подробности опубликованы в журнале Science.
Credit: Mayo Clinic
Если об участках ДНК, кодирующих те или иные белки (генах), уже накопилось достаточно информации, то о промежутках между генами или обширных частях ДНК, не кодирующих ничего, пока что данных крайне мало. Ученые, которые занимаются поиском генетических факторов развития опухолей, постепенно находят в этих отрезках мутации, которые могут нести в себе повышенные риски опухолевых заболеваний. Иногда мутации в единственном нуклеотиде (такие мутации называются однонуклеотидными полиморфизмами или SPN, вносящими вариативность в генетическую последовательность) бывает достаточно, чтобы ее носитель оказался более склонен к опухолеобразованию.
Так, группа Коннора Янчуса сосредоточилась на SPN rs55705857, который имеет место в длинном плече восьмой хромосомы (8q24.21). Ранее уже было показано, что люди с этой генетической особенностью страдают от более агрессивных глиом. Но не была установлена прямая причинно-следственная связь, которая бы это демонстрировала.
В нынешнем исследовании ученые провели детальный анализ локуса гена, в котором находится этот полиморфизм, а затем смоделировали его «вклад» на генетически измененных мышах. Это позволило им непосредственно подтвердить патогенные эффекты полиморфизма. Исследователи также использовали модели мышей и образцы опухолей человека, чтобы продемонстрировать его влияние на «рисунки» (паттерны) транскрипции генов, раскрыв механизм того, как именно его воздействие приводит к образованию опухоли.
«Мы ожидали, что rs55705857 ускорит развитие глиомы низкой степени злокачественности, но были удивлены масштабом этого ускорения», — отмечают авторы работы.
Они заключили, что более злокачественные глиомы с мутацией IDH (isocitrate dehydrogenas), появляются у носителей полиморфизма rs55705857 в шесть раз чаще. Кроме того, опухоли у таких людей разрастаются сильнее и быстрее. Эти сведения могут помочь клиницистам определить тактику лечения.
Авторы отмечают, что существует множество изменений – вероятно, тысячи – за пределами известных генов, связанных с развитием рака и других заболеваний, но механизм их действия пока понятен крайне мало. Это исследование демонстрирует, что с помощью инструментов современной молекулярной/клеточной биологии можно расшифровать большую часть этих механизмов, приводящих к подобным разршительным последствиям.
Текст Софья Королева
A noncoding single-nucleotide polymorphism at 8q24 drives IDH1-mutant glioma formation by Connor Yanchus et al in Science. Published October 2022.