ОРИГИНАЛ:
doi: 10.1016/j.rbmo.2022.05.024. Epub 2022 Jun 1.. 2022 Oct;45(4):745-753.Reprod Biomed Online
The influence of polycystic ovarian syndrome on obstetric and neonatal outcomes after frozen-thawed embryo transfer
Meiting Qiu 1, Junjie Qu 2, Yayuan Tian 3, Yun Wang 4
PMID: 35831222 DOI: 10.1016/j.rbmo.2022.05.024
АБСТРАКТ
Задача исследования: определить влияние СПЯ на беременность и неонатальные исходы после криоПЭ при использовании ЗГТ и стимуляции овуляции.
Дизайн: ретроспективное когортное исследование одноплодных беременностей у 1876 женщин с СПЯ и 14630 женщин без СПКЯ возрастом до 38 лет с 2010 по 2018 г в академическом медицинском центре третичного уровня. Основные исходы: гестационный сахарный диабет (ГСД), артериальная гипертензия, обусловленная беременностью (гестационная гипертензия, ГГ), преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) и ранние преждевременные роды (РПР).
Результаты: Женщины с СПЯ (в сравнении с матерями без СПЯ) демонстрировали более высокий риск:
- ГСД (скорректированное отношение рисков сОР 1,71, 95%ДИ 1,47-1,99),
- ГГ (сОР 1,46, 95%ДИ 1,13-1,90)
- ПРПО (сОР 1,4, 95%ДИ 1,02-1,79)
- РПР (сОР 1,51, 95%ДИ 1,01-2,26)
Учитывая, что большинство пациенток с СПЯ получали ЗГТ, анализ субгрупп проводился отдельно для циклов с СО и ЗГТ. СПЯ коррелировал с ПРПО и РПР в обеих субгруппах. Частота ГСД, ГГ и РПР у женщин с СПЯ после стимулированных циклов имела тенденцию быть ниже, нежели у женщин с СПЯ после циклов ЗГТ.
Заключение: Хотя сам по себе СПЯ является независимым фактором риска ГСД и ГГ после криоПЭ (в сравнении с отсутствием СПЯ), риск нежелательных исходов (в т.ч. ПРПО и РПР) может повышаться вследствие большого процента ЗГТ циклов при СПЯ. Частота гестационного сахарного диабета, гестационной гипертензии и ранних преждевременных родов у женщин с СПКЯ в данном исследовании имеет тенденцию к снижению при проведении ПЭ в стимулированном цикле, хотя не всегда разница статистически значима. Имеет смысл рассматривать возможность стимуляции овуляции при подготовке к криоПЭ у женщин с СПКЯ вместо заместительной гормональной терапии.
СПЯ, самая распространенная репродуктивная эндокринная патология, - это комплексная эндокринопатия с большим спектром клинических и субклинических репродуктивных (ановуляция, бесплодие, неблагоприятные материнские исходы), метаболических (ожирение, СД, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний) и психологических (депрессия и тревожность) проявлений. Женщины с СПЯ нередко проходят лечение по поводу бесплодия, в т.ч. методом ЭКО.
С момента внедрения в практику в 1984 г., количество криоПЭ неуклонно возрастает. В Европе в настоящее время проводится более чем 190000 циклов криоПЭ в год. КриоПЭ часто применяется у женщин с СПЯ, учитывая его преимущества: предотвращение синдрома гиперстимуляции яичников и возможной асинхронности эндометрия и эмбриона при ПЭ в цикле ЭКО. В стимулированном цикле ЭКО сверхфизиологические уровни эстрадиола могут создавать неблагоприятные преимплантационные условия, приводя к нежелательным неонатальным исходам, чего можно избежать в криоПЭ.
Предыдущие исследования СПЯ фокусировались на свежих циклах ЭКО. В свежих циклах ЭКО у женщин с СПЯ может быть повышен риск ГСД, гипертензивных патологий беременности, преждевременных родов, рождения маловесного ребенка (в сравнении с женщинами без СПЯ), хотя некоторые исследования не показали наличие статистически значимой разницы. Остается непонятным, в какой мере СПЯ влияет на исходы. На них может влиять сложная, многофакторная этиология СПЯ, а также иные факторы - такие как разница в концентрации эстрадиола у женщин с СПЯ и без него в стимулированных циклах ЭКО. Значительно более высокий уровень эстрадиола в процессе овариальной стимуляции при СПЯ - это независимый фактор риска преэклампсии и рождения ребенка с низкой для данного гестационного возраста массой тела, что может преувеличивать роль СПЯ в исходах беременности.
Меньше данных о влиянии СПЯ на неонатальные исходы при криоПЭ. Многоцентровое РКИ (1508 женщин с СПЯ) показало, что криоПЭ ассоциирован с повышенным риском преэклампсии в сравнении со "свежим" ПЭ (4,4% и 1,4%), однако циклы криоПЭ проводились исключительно на ЗГТ (Chen et al., 2016).
Учитывая, что СПЯ часто ассоциировано с нарушением овуляции и нерегулярным циклом, многие женщины с СПЯ проходят протокол на ЗГТ, при котором проще планирование процедуры и меньше визитов в клинику. Однако несколько недавних исследований показали тенденцию к менее благоприятному прогнозу при ЗГТ (выше риск гипертензивных осложнений беременности, макросомии плода и переношенной беременности) в сравнении со стимулированными циклами(Ginstrom Ernstad et al., 2019; von Versen-Hoynck et al., 2020). Неблагоприятное влияние ЗГТ связывают с отсутствием потенциально важных гормонов желтого тела, хотя эстрадиол и прогестерон являются частью терапии. Однако ранее опубликованные результаты по сравнению неонатальных исходов у женщин с СПЯ и без СПЯ не учитывают разные схемы подготовки эндометрия в клинической практике. Таким образом, остается неясным влияние непосредственно СПЯ на исходы лечения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Ретроспективное исследование проведено в the Center for Reproductive Medicine of the Ninth People's Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine с января 2010 по декабрь 2018 г. Критерии включения: возраст до 38 лет.
Пациентки с СПЯ: в соответствии с Роттердамскими критериями 2003 г.
Пациентки без СПЯ: с трубным или мужским фактором бесплодия.
Анализировались одноплодные беременности, достигшие срока как минимум 24 недели.
Критерии исключения:
- серьезные и нестабильные заболевания (цереброваскулярные, болезни печени и почек)
- гинекологические пограничные и злокачественные опухоли (яичника, эндометрия, рак шейки матки)
- иные нарушения обмена веществ (диабет, гипертензия до беременности, гиперфункция коры надпочечников)
- хромосомные аномалии
- врождении аномалии матки
- рождение одного ребенка после того, как в 1 триместре визуализировалось более 1 плодного яйца при УЗИ (синдром исчезающего близнеца).
В результате были выбраны удовлетворяющие критериям 1876 одноплодных беременностей у матерей с СПЯ и 14630 у матерей без СПЯ.
Витрификация и подготовка эндометрия
Оплодотворение производилось методом ЭКО либо методом ИКСИ либо сочетанно (50% ооцитов - ЭКО, 50% - ИКСИ).
Криоконсервация эмбрионов хорошего качества (8a или 8b) производилась на 3-и сутки методом витрификации. Эмбрионы более низкого качества продолжали культивировать до 5-х суток и криоконсервировали только в том случае, если они достигали стадии бластоцисты 3ВС или лучше. Выбор эмбриона для переноса был основан на качестве эмбрионов и предпочтениях врача.
Подготовка эндометрия осуществлялась в естественном цикле, стимулированном цикле или ЗГТ в зависимости от клинической ситуации и выбора врача. У пациенток без СПЯ с нерегулярным циклом и у пациенток с СПЯ выбор между ЗГТ и стимуляцией овуляции определялся предпочтениями пациентки и врача.
При ЗГТ прием эстрадиола перорально начинали со 2-3 дня спонтанной менструации или прогестерон-индуцированного кровотечения отмены. Спустя 12-14 дней проводили УЗИ для измерения толщины эндометрия и подтверждения отсутствия доминантного фолликула. По достижении толщины эндометрия 7 мм или более начинали прием вагинальных суппозиториев прогестерона в дозе 400 мг в день. ПЭ производили спустя 3 дня от начала приема прогестерона для эмбрионов 3-х суток развития или 5 дней - для бластоцист.
В циклах со стимуляцией овуляции назначали летрозол в дозе 5 мг в день в течение 5 дней также со 2-3 дня спонтанной менструации или прогестерон-индуцированного кровотечения отмены. УЗИ-мониторинг проводили на 10-й день. Если доминантный фолликул был диаметром 14 мм или более, то дополнительных назначений до триггера овуляции не было. Если диаметр фолликула был менее 14 мм, добавляли чМГ 75 МЕ в день, при необходимости повышая дозу на 37,5 МЕ. По достижении доминантным фолликулом диаметра 17 мм и более и толщины эндометрия 7 мм и более, производилась инъекция ХГЧ.
У пациенток с регулярным циклом, а также у очень небольшого количество пациенток с овуляторной формой СПЯ (<5%) при их желании, эндометрий готовили в ЕЦ. УЗИ-мониторинг проводили каждые 2 дня, начиная с 10-го дня цикла. ХГЧ воодили по достижении доминантным фолликулом диаметра 17 мм или более. Время введения ХГЧ зависело от наличия пика ЛГ. Если он был детектирован (ЛГ 20 МЕ\л или выше и более чем удвоение в сравнении со средней концентрацией ЛГ в предыдущие 2 дня), ХГЧ вводили в тот же день во 2 половине дня, ПЭ назначали 4 дня спустя для 3-суточных эмбрионов и 6 дней спустя для бластоцист. В отсутствии пика ЛГ (менее 20 МЕ\л), ХГЧ вводили в 09:00, ПЭ производили спустя 5 дней для 3-суточных эмбрионов и спустя 7 дней для бластоцист.
Количество перенесенных эмбрионов зависело от возраста и анамнеза женщины; переносили не более 2 эмбрионов. Во всех протоколах поддержка лютеиновой фазы при наступлении беременности продолжалась до 10 недель.
Акушерские исходы определяли в соответствии с МКБ-10:
- ГСД О24.4
- гестационная гипертензия (ГГ) О13
- преэклампсия О14-О15
- ПРПО О42
Аномальная плацентация включала предлежание плаценты О44 и преждевременную отслойку плаценты О45.
Неонатальные исходы:
- ранние преждевременные роды - в сроке до 32 недель
- преждевременные роды - в сроке 32-37 недель
- очень низкая масса тела при рождении - до 1500 г
- низкая масса тела при рождении - до 2500 г
- макросомия (крупный плод) - 4000 г и более
Перцентили массы тела при рождении были основаны на китайских референсных значениях в зависимости от пола и гестационного возраста новорожденных.
- Очень маленький для гестационного возраста вес - менее 3-го перцентиля
- Низкий для гестационного возраста вес - менее 10 перцентиля
- Большой для гестационного возраста вес - более 2 стандартных отклонений от референсного значения
Пороки развития включали крупные врожденные структурные аномалии, хромосомные дефекты, врожденные нарушения обмена веществ, врожденные опухоли и врожденную глухоту.
Мертворождение определялось как рождение ребенка без признаков жизни после 24 недель беременности.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристики групп приведены в таблице 1.
Отмечается, что у пациенток с СПЯ в среднем был моложе возраст и выше ИМТ, были более характерны первичное бесплодие и отсутствие родов, а также применение ЗГТ в цикле ПЭ (Р < 0,001)
Акушерские и неонатальные исходы приведены в таблице 2
Результаты отношения рисков и скорректированного отношения рисков (логистическая регрессия позволила устранить влияние факторов, способных исказить результат) приведены в таблице 3
Как было показано выше, пациенткам с СПЯ чаще назначают протоколы с ЗГТ, поэтому для того, чтобы проанализировать влияние СПЯ независимо от подготовки, был проведен анализ субгрупп. Учитывая очень небольшое количество пациенток с СПЯ, проходивших подготовку в ЕЦ (3,3%), они не были включены в анализ субгрупп. Результаты сравнения приведены в таблице 4. Субгруппы пациенток без СПЯ были приняты за референс. Коррекция для вычисления сОР проводилась по тем же параметрам, что в таблице 3.
Для более наглядного сравнения основные неблагоприятные исходы показаны на рисунке 1.
ДИСКУССИЯ
Насколько известно авторам, это первое исследование, где сравнивались акушерские и перинатальные исходы криопереносов у женщин с СПЯ и без СПЯ. Было выявлено, что СПЯ непосредственно ассоциирован с повышенным риском ГСД, ГГ, ПРПО и РПР. Более того, СПЯ в сочетании с ЗГТ, как показал анализ субгрупп, демонстрирует тенденцию к высокому риску ГСД, ГГ и РПР, что может быть принципиально важно при выборе протокола.
Хотя ранее было показано, что СПЯ – независимый фактор риска ГСД и ГГ также при КИО и в «свежих» циклах ЭКО, в данном исследовании эти риски были относительно ниже, чем в «свежих циклах» в недавнем мета-анализе (ГСД: сОР 1,71, 95%ДИ 1,47–1,99 и 2,67, 95%ДИ 1,43–4,98 соответственно; ГГ: сОР 1,46 95%ДИ 1,13-1,90 и 2,03 95%ДИ 1,32-3,11) (Sha et al., 2019). Возможным объяснением являются сверхфизиологические концентрации эстрадиола и большее количество полученных ооцитов у пациенток с СПЯ в стимулированных циклах ЭКО, т.к. они сами по себе являются факторами риска.
Полученные данные касательно РПР противоречат некоторым ранее опубликованным результатам об отсутствии связи СПЯ и РПР (Lin et al., 2021). Возможными причинами РПР при СПЯ могут быть хроническое воспаление, нарушение метаболизма глюкозы и гиперандрогения.
Данные касательно веса плода при рождении также отличаются от мета-анализа «свежих» циклов при СПЯ, где СПЯ был независимым фактором риска большой для гестационного возраста массы, но не низкой для гестационного возраста массы. Таким образом, консенсус не достигнут. В силу эпигенетических факторов вес плода при рождении при криоПЭ относительно выше, чем в «свежих» циклах, поэтому доля низкой массы тела при рождении во всех субгруппах была низкой, без статистически значимой разницы.
Касательно анализа субгрупп: женщины с СПЯ, проходившие протокол с ЗГТ, демонстрировали максимальный риск ГСД, ГГ и РПР среди всех субгрупп. Несколько недавних исследований отметили тенденцию, что ЗГТ ассоциирована с повышенным риском гестационной гипертензии в сравнении со стимулированными циклами, возможно, в результате недостаточной васкулярной адаптации на ранних сроках беременности в отсутствие желтого тела. Также, хотя не достигнута статистически значимая разница, риск ГСД при ЗГТ был несколько выше, нежели в стимулированном цикле (13,9% и 12,5% соответственно) (Zhang et al., 2021). Причины этого остаются неясными и могут быть связаны с потенциально важными гормонами желтого тела помимо эстрадиола и прогестерона.
У данного исследования много преимуществ:
- Большая выборка (насколько авторам известно, это самое большое исследование влияния СПЯ на неонатальные исходы ЭКО)
- Проанализированные отдельно циклы с разными методами подготовки эндометрия
- Исключение женщин старше 38 лет
Ограничения исследования:
- Ретроспективный дизайн (что потребовало тщательного отбора участниц по строгим критериям)
- Результаты получены на китайской популяции
- Низкий процент женщин с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) в исследовании
- Отсутствие данных об инсулинорезистентности до беременности и наборе веса во время беременности (что может влиять на исходы)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Перенос криоконсервированных эмбрионов ассоциирован с повышением частоты наступления беременности и отсутствием необходимости повторных ТВП яичников у пациенток с СПЯ и активным ответом на овариальную стимуляцию. Однако безопасность криоПЭ для детей и матерей должна оставаться главным приоритетом.
Результаты исследований выявили повышенный риск ГСД, ГГ и РПР у женщин с СПЯ после криоПЭ. Более того, хотя циклы ЗГТ широко применяются у пациенток с СГЯ в силу характерной для синдрома ановуляции, несколько недавних исследований выявили преимущества стимулированных циклов в аспекте исходов беременности. Частота ГСД, ГГ и РПР в данном исследовании имела тенденцию к снижению при использовании стимуляции овуляции, хотя не всегда разница была статистически значима. Таким образом, стоит рассматривать использование стимуляции овуляции при подготовке к криоПЭ у пациенток с овуляторной формой СПЯ или у пациенток с СПЯ и повышенной массой тела (и повышенным акушерским риском). Для подтверждения этих результатов необходимы проспективные РИ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Bahri Khomami, M., Boyle, J.A., Tay, C.T., Vanky, E., Teede, H.J., Joham, A.E., Moran, L.J. Polycystic ovary syndrome and adverse pregnancy outcomes: Current state of knowledge, challenges and potential implications for practice. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2018; 88: 761–769
Barnhart, K.T. Introduction: are we ready to eliminate the transfer of fresh embryos in in vitro fertilization? Fertil. Steril. 2014; 102: 1–2 Ben Rafael, Z. Should we still offer elective freezing of all embryos in all IVF cycles? Hum. Reprod. 2020; 35: 2179–2184
Bergenheim, S.J., Saupstad, M., Pistoljevic, N., Andersen, A.N., Forman, J.L., Lossl, K., Pinborg, A. Immediate versus postponed frozen embryo transfer after IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update 2021; 27: 623–642
Chen, Z.J., Shi, Y., Sun, Y., Zhang, B., Liang, X., Cao, Y., Yang, J., Liu, J., Wei, D., Weng, N., Tian, L., Hao, C., Yang, D., Zhou, F., Shi, J., Xu, Y., Li, J., Yan, J., Qin, Y., Zhao, H., Zhang, H., Legro, R.S. Fresh versus Frozen Embryos for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 523–533
Cummins, J.M., Breen, T.M., Harrison, K.L., Shaw, J.M., Wilson, L.M., Hennessey, J.F. A formula for scoring human embryo growth rates in in vitro fertilization: its value in predicting pregnancy and in comparison with visual estimates of embryo quality. J. In Vitro Fert. Embryo. Transf. 1986; 3: 284–295
Dai, L., Deng, C., Li, Y., Zhu, J., Mu, Y., Deng, Y., Mao, M., Wang, Y., Li, Q., Ma, S., Ma, X., Zhang, Y. Birth weight reference percentiles for Chinese. PLoS One 2014; 9e104779
Du, T., Chen, H., Fu, R., Chen, Q., Wang, Y., Mol, B.W., Kuang, Y., Lyu, Q. Comparison of ectopic pregnancy risk among transfers of embryos vitrified on day 3, day 5, and day 6. Fertil. Steril. 2017; 108: 108–116
Gardner, D.K., Lane, M., Stevens, J., Schlenker, T., Schoolcraft, W.B. Blastocyst score affects implantation and pregnancy outcome: towards a single blastocyst transfer. Fertil. Steril. 2000; 73: 1155–1158
Gardosi, J., Madurasinghe, V., Williams, M., Malik, A., Francis, A. Maternal and fetal risk factors for stillbirth: population based study. BMJ (Clinical research ed.) 2013; 346: f108
Ginstrom Ernstad, E., Wennerholm, U.B., Khatibi, A., Petzold, M., Bergh, C. Neonatal and maternal outcome after frozen embryo transfer: Increased risks in programmed cycles. Am. J. Obstet. Gynecol. 2019; 221
Imudia, A.N., Awonuga, A.O., Doyle, J.O., Kaimal, A.J., Wright, D.L., Toth, T.L., Styer, A.K. Peak serum estradiol level during controlled ovarian hyperstimulation is associated with increased risk of small for gestational age and preeclampsia in singleton pregnancies after in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2012; 97: 1374–1379
Kuwayama, M., Vajta, G., Kato, O., Leibo, S.P. Highly efficient vitrification method for cryopreservation of human oocytes. Reprod. Biomed. Online 2005; 11: 300–308
Lin, J., Guo, H., Wang, B., Chen, Q., Zhu, Q. Neonatal outcomes in women with polycystic ovary syndrome after frozen-thawed embryo transfer. Fertil. Steril. 2021; 115: 447–454 RBMO VOLUME 45 ISSUE 4 2022 753
Lovvik, T.S., Wikstrom, A.K., Neovius, M., Stephansson, O., Roos, N., Vanky, E. Pregnancy and perinatal outcomes in women with polycystic ovary syndrome and twin births: a population-based cohort study. BJOG 2015; 122: 1295–1302
Magnusson, A., Wennerholm, U.B., Kallen, K., Petzold, M., Thurin-Kjellberg, A., Bergh, C. The association between the number of oocytes retrieved for IVF, perinatal outcome and obstetric complications. Hum. Reprod. 2018; 33: 1939–1947
Mills, G., Badeghiesh, A., Suarthana, E., Baghlaf, H., Dahan, M.H. Associations between polycystic ovary syndrome and adverse obstetric and neonatal outcomes: a population study of 9.1 million births. Hum. Reprod. 2020; 35: 1914–1921
Naver, K.V., Grinsted, J., Larsen, S.O., Hedley, P.L., Jorgensen, F.S., Christiansen, M., Nilas, L. Increased risk of preterm delivery and pre-eclampsia in women with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenaemia. BJOG 2014; 121: 575–581
Nelissen, E.C., van Montfoort, A.P., Dumoulin, J.C., Evers, J.L. Epigenetics and the placenta. Hum. Reprod. Update 2011; 17: 397–417
Pereira, N., Elias, R.T., Christos, P.J., Petrini, A.C., Hancock, K., Lekovich, J.P., Rosenwaks, Z. Supraphysiologic estradiol is an independent predictor of low birth weight in full-term singletons born after fresh embryo transfer. Hum. Reprod. 2017; 32: 1410–1417
Qin, J.Z., Pang, L.H., Li, M.J., Fan, X.J., Huang, R.D., Chen, H.Y. Obstetric complications in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013; 11: 56
Qiu, M., Tao, Y., Kuang, Y., Wang, Y. Effect of body mass index on pregnancy outcomes with the freeze-all strategy in women with polycystic ovarian syndrome. Fertil. Steril. 2019; 112: 1172–1179
Roque, M., Haahr, T., Geber, S., Esteves, S.C., Humaidan, P. Fresh versus elective frozen embryo transfer in IVF/ICSI cycles: a systematic review and meta-analysis of reproductive outcomes. Hum. Reprod. Update 2019; 25: 2–14
Rotterdam, E.A.-S.P.C.W.G. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2004; 81: 19–25
Sartorius, G.A., Nieschlag, E. Paternal age and reproduction. Hum. Reprod. Update 2010; 16: 65–79
Sha, T., Wang, X., Cheng, W., Yan, Y. A meta-analysis of pregnancy-related outcomes and complications in women with polycystic ovary syndrome undergoing IVF. Reprod. Biomed. Online 2019; 39: 281–293
Sunderam, S., Boulet, S.L., Kawwass, J.F., Kissin, D.M. Comparing fertilization rates from intracytoplasmic sperm injection to conventional in vitro fertilization among women of advanced age with non-male factor infertility: a meta-analysis. Fertil. Steril. 2020; 113: 354–363
von Versen-Hoynck, F., Hackl, S., Selamet Tierney, E.S., Conrad, K.P., Baker, V.L., Winn, V.D. Maternal Vascular Health in Pregnancy and Postpartum After Assisted Reproduction. Hypertension 2020; 75: 549–560
Wan, H.L., Hui, P.W., Li, H.W., Ng, E.H. Obstetric outcomes in women with polycystic ovary syndrome and isolated polycystic ovaries undergoing in vitro fertilization: a retrospective cohort analysis. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2015; 28: 475–478
Zhang, J., Liu, H., Wang, Y., Mao, X., Chen, Q., Fan, Y., Xiao, Y., Kuang, Y. Letrozole use during frozen embryo transfer cycles in women with polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2019; 112: 371–377
Zhang, J., Wei, M., Bian, X., Wu, L., Zhang, S., Mao, X., Wang, B. Letrozole-induced frozen embryo transfer cycles are associated with a lower risk of hypertensive disorders of pregnancy among women with polycystic ovary syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2021; 225
Zheng, X., Guo, W., Zeng, L., Zheng, D., Yang, S., Xu, Y., Wang, L., Wang, R., Mol, B. W., Li, R. and Qiao, J., 2021. In vitro maturation without gonadotropins versus in vitro fertilization with hyperstimulation in women with polycystic ovary syndrome: a non-inferiority randomized controlled trial. Hum. Reprod. Received 21 February 2022; received in revised form 13 April 2022; accepted 27 May 2022.