Введение
Состав микробиоты кишечника может значительно различаться от человека к человеку, на это влияют как индивидуальные генетические, так и экологические факторы.
На сегодняшний день, крупномасштабные исследования определили корреляции между составом микробиоты кишечника и внутренними и внешними факторами [1], [2]. Исследователи еще не знают всего, что влияет на состав и жизнедеятельность микроорганизмов в кишечнике, но первые шаги в этом направлении уже сделаны.
«Генетически наследуемые» микроорганизмы
При анализе образцов фекалий 416 пар близнецов оказалось, что генетика человека оказывает значительное влияние на количество представителей рода Christensenellaceae. Эти бактерии хорошо сосуществуют со многими кишечными бактериями, а также с метаногенными археями. Более того, была обнаружена связь между количеством бактерий Christensenellaceae minuta и низким индексом массы тела. Был поставлен интересный эксперимент: Мышам, страдающим ожирением, были «внедрены» в кишечник микроорганизмы Christensenella minuta, оказалось, что эти микробы из-за своей жизнедеятельности изменили видовой состав микробиоты кишечника, что в свою очередь способствовало уменьшению веса. Т.е. можно говорить о наличии влияния кишечных бактерий на метаболизм хозяина, при этом влияния на хозяйский геном не происходит [3].
В 2016 году была проведена работа с участием 1126 пар близнецов, в ней показали, что существуют «наследуемые» бактерии, при этом они стабильны и сохраняются в кишечнике долгое время. Также исследователи определили другие «наследуемые» бактерии и выявили симбиотические отношения между ними [4].
Корреляции между определенными генами человека и составом микробиоты кишечника, по-видимому, не случайны с эволюционной точки зрения. Меллер и его коллеги провели сравнение эволюционного происхождения бактериальных линий и показали, что многочисленные линии групп бактерий в кишечнике человека возникли в результате совместного видообразования с людьми, шимпанзе и гориллами. Это произошло примерно 15 миллионов лет назад. Вероятно, ядерные геномы гоминидов, их митохондрии, а также геномы кишечных бактерий диверсифицировались одновременно, что помогло сформировать иммунную систему [5].
Влияние окружающей среды
Выделяют два основных фактора:
- Прием специфических медикаментов
- Диета
Эти два фактора указываются большинством исследователей.
Медикаменты
В двух крупнейших исследованиях было показано влияние приема лекарств на состав микробиоты кишечника. Оказалось, что разница в составе микробиоты у людей, принимающих различные типы препаратов, составляет около 10%. Известно, как минимум 13 препаратов, которые достоверно влияют на состав кишечной микробиоты. Среди них антибиотики, слабительные, препараты для лечения воспалительных заболеваний кишечника, женские гормоны, бензодиазепины, антидепрессанты и антигистаминные препараты. Также к этому списку были добавлены ингибиторы протонной помпы, метформин и статины [1], [2].
Отметим, что все исследования были корреляционными, поэтому достоверной связи между влиянием лекарственных средств на состав микробиоты кишечника на данный момент все же нет. Однако, понятно, что взаимодействия между микробами кишечника и любыми ксенобиотиками достаточно сложны и требуют более строгих исследований (ксенобиотики – это чужеродные вещества для нашего организма, лекарственные препараты также к ним относятся). Предполагается, что использование определенных лекарств изменяет ассоциативные отношения между микроорганизмами кишечника и другими факторами среды их обитания. Таким образом, можно говорить о необходимости контроля за применением лекарственных средств.
Антибиотики
Влияние антибиотиков на микробиом кишечника наиболее хорошо изучено на сегодняшний день. Они, по-видимому, оказывают временное воздействие на состав кишечной микробиоты.
Например, в исследовании [6] принимали 12 здоровых добровольцев, было обнаружено изменение количества определенных видов бактерий в кишечнике при приеме антибиотиков, причем разные антибиотики (использовался либо линезолид, либо амоксициллин) воздействовали на разные виды бактерий. Исходное соотношение видов было восстановлено через 35 дней.
В другом исследовании было показано уменьшение видового разнообразия, а также уменьшение равномерности заселения кишечника микроорганизмами при приеме курса антибиотиков. Состав микробиоты восстановился через 4 недели после лечения, но некоторые исходные виды не были обнаружены даже после 6 месяцев [7].
В исследовании [8] у шести добровольцев, получавших амоксициллин перорально, наблюдалось значительное изменение видового состава бактерий, начиная с 24 – ого часа после начала приема. Исходный видовой состав микробиоты восстановился на 88% в течение 30 дней после окончания приема препарата.
Медикам давно известно, что антибиотики повышают восприимчивость к инфекции Clostridium difficile. Существуют исследования, правда, только на мышах, говорящие о возможности возникновения долгосрочных проблем со здоровьем, вызываемых изменением микробиоты кишечника. Например, одно исследование показало, что метронидазол и ванкомицин приводят к потере устойчивости слизистой кишечника к колонизации патогенными/условнопатогенными видами, например, Clostridium difficile, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli [9].
Последствия применения антибиотиков у людей все еще не ясны, но, вероятно, их вред связан с влиянием на нормальную микробиоту человека [9], [10].
Прием антибиотиков для детей еще опаснее, например, было проведено исследование по оценке воздействия антибиотиков на детей от 0 до 6 лет. Установлено повышение вероятности риска развития астмы к 6 годам [11].
Таким образом, теория о том, что связь между антибиотиками и здоровьем осуществляется через микробиоту кишечника, получает все большую поддержку.
Отметим, что прием субтерапевтических доз антибиотиков (ниже рекомендуемой нормы) также изменят состав микробиоты кишечника и не может рассматриваться как способ «уменьшения вреда» [12].
Метформин
Метформин – это очень распространенный препарат для лечения диабета 2 типа, и он оказывает сильное воздействие на состав микробиома кишечника людей.
В исследовании [13] были обследованы 784 человека с диабетом 2 типа, исследователи смогли определить влияние метформина на состав микробиоты людей. Оказалось, что метформин стимулирует бактерий вырабатывать бутират и пропионат, это вызывает изменение среды, а соответственно и состава микрофлоры.
Крупное исследование показало, что у тех, кто принимал метформин, наблюдалось повышенное содержание кишечной палочки и изменения в функциях микробиоты [1].
Установлено, что при лечении метформином увеличивается содержание Clostridium cocleatum и Akkermansia muciniphila в кишечнике, которые предположительно могут улучшить метаболизм [14].
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
ИПП (например, омепразол) используются для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как язва и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, путем подавления выработки желудочного сока.
При исследовании образцов фекалий 1827 здоровых близнецов было обнаружено меньшее количество кишечных комменсалов и меньшее микробное разнообразие у тех, кто использовал ИПП. При этом происходило увеличение заболеваний полости рта и верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Количество стрептококков было значительно увеличено в нижней части кишечника. Эти эффекты объясняются устранением препаратом кислой среды желудка, при этом бактерии, которые в норме должны погибать в желудке, выживают и перемещаются в нижнюю часть ЖКТ.
Ученые пока достоверно не знают, повышается ли вероятность инфекций ЖКТ при ИПП или нет.
География
Люди из разных стран могут иметь различия в видовом составе микробиоты кишечника. Были обнаружены специфические для конкретной страны микробные популяции [15]. Например, китайское исследование показало, что фекальная микробиота здоровых молодых людей формируется по этнической принадлежности и/или географии, а не по факторам образа жизни [16]. В первую очередь на различия влияет питание людей, однако, и другие факторы, такие как генетика, могут оказывать влияние на микробный состав.
Окружающая среда
Аспекты среды обитания, которые, по-видимому, влияют на состав кишечной микрофлоры: место проживания (город или деревня), присутствие братьев и сестер, наличие домашних животных.
Опрос детей из сельских районов Австрии, Германии и Швейцарии показал, что как контакт с сельскохозяйственными животными, так и потребление фермерского молока в возрасте до 1 года способствуют уменьшению вероятности возникновения астмы, сенной лихорадки и атопического дерматита. Отметим, что в данном исследовании микробиота кишечника у детей не анализировалась, исследователи указали лишь на вероятность на основании опроса [17].
В другой статье сообщалось о корреляции между наличием старших братьев и сестер у детей и увеличением относительной численности нескольких родов бактерий (Haemophilus и Faecalibacterium до 9 месяцев и Barnesiella, Odoribacter, Asaccharobacter, Gordonibacter до 18 месяцев) [18].
В то же время, исследование младенцев (4-месячные дети, 24 человека) показало снижение видового разнообразия кишечной микробиоты у детей, имевших старших братьев или сестер [19].
Есть данные, что у детей контакт с домашними животными защищает их от аллергических заболеваний. Исследование на мышах выявило возможную связь между собачей шерстью и здоровьем: мыши контактировали с собачьей шерстью, при этом было показано снижение общего количества Т-клеток в дыхательных путях. Также у этих мышей был особый состав микробиоты кишечника, обогащенный лактобациллами (L. johnsonii). Когда исследователи инокулировали других мышей L. johnsonii, они становились невосприимчивы к аллергенам дыхательных путей [20].
Инфекции
По-видимому, инфекции также могут нарушать микробиоту кишечника. Так, работа Ясмина Белкайда показала связь между возбудителями инфекции и хроническими заболеваниями, которая осуществляется посредством воздействия на микробиоту. Мыши заражались Yersinia pseudotuberculosis (возбудитель псевдотуберкулеза), при этом у них наблюдалось воспаление и нарушение функций кишечной микробиоты [21]. Можно ли говорить, что у людей этот процесс происходит аналогично? Пока нет.
Спорт
Недавнее исследование показало, что у здоровых людей более высокая кардиореспираторная тренированность коррелировала с увеличением микробного разнообразия (22).
В другом исследовании профессиональные атлеты (игроки в регби), у которых был уникальный рацион питания и высокий уровень физической активности, имели более разнообразную кишечную микробиоту по сравнению с контрольной группой [23].
Хотя эти исследования поддерживают идею о том, что физическая активность благотворно влияет на микробиоту кишечника, на сегодняшний день нет достоверных данных, подтверждающих это.
Стресс
Психологический стресс, будь то острый или хронический, рассматривается в качестве фактора, способного изменять микробиоту кишечника. Такое влияние на сегодняшний день еще не установлено для людей, однако некоторые исследования на животных свидетельствуют в его пользу.
Согласно одной гипотезе, мозг способствует поддержанию слоя кишечной слизи, которая обеспечивает среду обитания для бактерий, стрессы могут изменить эту среду обитания, что скажется на видовом составе микроорганизмов в кишечнике и их количестве [24].
Исследование на свиньях, показало, что выброс норадреналина увеличивает прилипание условнопатогенной кишечной палочки к слизистой оболочке кишечника [25].
Также, возможно выделение сигнальных молекул нейронами мозга, на которые реагируют иммунные клетки, что гипотетически может изменять микробиоту кишечника [24].
Сон
Предварительные данные показывают, что уменьшение часов сна может оказывать влияние на микробиоту кишечника человека.
Изучали молодых людей с нормальным весом, было определено влияние недосыпания на соотношение бактерий родов Firmicutes и Bacteroidetes, также короткая продолжительность сна была связана с высоким содержанием родов Coriobacteriaceae и Erysipelotrichaceae. Данные эффекты, скорее всего, связаны с возможными метаболическими нарушениями [26].
Однако, другое исследование не показало никакого влияния ограничения сна на состав микробиоты кишечника ни у крыс, ни у людей [27].
На сегодняшний день данный вопрос еще находится на стадии изучения.
Список источников
1. doi: 10.1126/science.aad3369
2. doi: 10.1126/science.aad3503
3. doi: 10.1016/j.cell.2014.09.053
4. doi: 10.1016/j.chom.2016.04.017
5. doi: 10.1126/science.aaf3951
6. doi: 10.1080/00365540110076714
7. doi: 10.1371/journal.pbio.0060280
8. doi: 10.1128/JCM.43.11.5588-5592.2005
9. doi: 10.1093/infdis/jiv256
10. doi: 10.1126/science.aad9358
11. doi: 10.1093/aje/kwq400
12. doi: 10.1038/nature11400
13. doi: 10.1038/nature15766
14. doi: 10.1128/AEM.01357-14
15. doi: 10.1038/nbt.2942
16. doi: 10.1038/ismej.2015.11
17. doi: 10.1016/S0140-6736(01)06252-3
18. doi: 10.1186/s12866-015-0477-6
19. doi: 10.1186/1710-1492-9-15
20. doi: 10.1073/pnas.1310750111
21. doi: 10.1016/j.cell.2015.08.030
22. doi: 10.1186/s40168-016-0189-7
23. doi: 10.1136/gutjnl-2013-306541
24. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25830558
25. doi: 10.1016/j.ejphar.2006.03.081
26. doi: 10.1016/j.molmet.2016.10.003
27. doi: 10.1111/jgh.13471