Привычное невынашивание беременности: иммунологический скрининг
❓КЛЮЧЕВОЙ ВОПРОС: КАКОВА ЗНАЧИМОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО СКРИНИНГА В ДИАГНОСТИКЕ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (ПНБ)?
🔹ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ АНТИГЕН (HLA)
HLA-совместимость
HLA - это комплекс генов, отвечающих за систему распознавания тканей, расположен на 6 хромосоме.
Первоначально считалось, что повышенная совместимость HLA между партнерами снижает вероятность того, что мать вырабатывает так называемые блокирующие антитела, которые, как предполагалось, защищают от отторжения плода, то есть чем больше совпадений - тем хуже прогноз. Мета-анализ показал, что общие аллели в локусах HLA-A, -B и -C не были обнаружены в случаях ПНБ, а в контрольных парах (без ПНБ) - отмечалась значительно увеличенная совместимость в локусе HLA-DR. В последующем крупном исследовании "случай-контроль" с использованием современного определения HLA на основе ДНК не было обнаружено повышенной совместимости по локусу HLA-DR в парах с ПНБ.
❗Рекомендация (обновлена в 2022 г.): Определение человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) у женщин с ПНБ в клинической практике не рекомендуется. Только определение HLA класса II (HLA-DRB1*15:01, HLA-DRB1*07 и HLA-DQB1*05:01/05:02) можно рассматривать у скандинавских женщин с вторичным ПНБ после рождения мальчика, для пояснения и в прогностических целях.
Уровень доказательности: условно (++)
Связь между исходом последующей беременности и полиморфизмом HLA у женщин или пар с ПНБ изучена недостаточно.
🔹ANTI-HY АНТИТЕЛА
Антитела против HY представляют собой антитела, направленные против мужских антигенов минорной гистосовместимости (HY) , экспрессируемых на большинстве или всех ядерных клетках мужского организма.
❗Рекомендация: Измерение антител к HY у женщин с ПНБ в клинической практике не рекомендуется.
Уровень доказательности: условно (++)
Обнаружение антител к HY в сыворотке крови женщин с ПНБ может оказывать негативное прогностическое влияние; у женщин без этих антител последующая частота живорождений составила 61% по сравнению с 48% у женщин с положительным результатом на антитела к HY в обсервационном исследовании (Nielsen et al. 2010b), но 👆необходимы подтверждающие исследования
🔹ЦИТОКИНЫ
❗Рекомендация: Тестирование цитокинов не следует использовать у женщин с ПНБ в клинической практике
Уровень доказательности: сильный (++)
❗Рекомендация: Полиморфизм цитокинов не следует тестировать у женщин с ПНБ
Уровень доказательности: сильный (+++)
Исследование роли цитокинов в ПНБ является сложным, поскольку функция цитокинов может меняться в зависимости от срока беременности и продукции цитокинов лимфоцитами крови. Кроме того, концентрации цитокинов в плазме могут полностью отличаться от таковых в матке, а измерение цитокинов в ткани эндометрия, децидуальной ткани сопряжено с техническими трудностями.
Хотя исследования показали связь между TNF-α и RPL, актуальность рутинного тестирования неясна. Измерение уровней цитокинов или оценка полиморфизма генов цитокинов у женщин с ПНБ пока полезны только в контексте исследовательских проектов.
🔹АНТИНУКЛЕАРНЫЕ АНТИТЕЛА (АНА)
Антинуклеарные антитела (АНА) — антитела, направленные против различных компонентов клеточных ядер, часто выявляемые у больных с аутоиммунными заболеваниями.
❗Рекомендация: Тестирование на антинуклеарные антитела (ANA) может быть рассмотрено в пояснительных целях.
Уровень доказательности: условно (++)
Измерение ANA у женщин с ПНБ можно рассматривать как два независимых метаанализа, документирующих связь с ПНБ, и есть некоторые доказательства (из небольших проспективных исследований) того, что наличие ANA отрицательно влияет на прогноз (Harger et al., 1983; Cavalcante et al., 2014). ). 👆Неизвестно, может ли положительный результат на ANA идентифицировать подгруппу женщин с ПНБ, которые положительно реагируют на различные формы иммунотерапии, и может быть показано только в рандомизированных контролируемых исследованиях.
🔹НАТУРАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ-КИЛЛЕРЫ (NK-КЛЕТКИ)
❗Рекомендация: Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать тестирование NK-клеток периферической крови или ткани эндометрия у женщин с ПНБ.
Уровень доказательности: сильный (+)
➡Исследования, анализирующие NK-клетки в лимфоцитах периферической крови до или во время беременности, показали слабую связь с ПНБ, тестирование NK-клеток нельзя использовать для отбора женщин с ПНБ для последующего иммунологического лечения.
Кроме того, существуют серьезные технические проблемы; частоты субпопуляций NK-клеток в эндометрии и периферической крови сильно различаются. NK-клетки можно измерить в биоптатах эндометрия, взятых в обычных менструальных циклах, с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии гомогенизированной ткани. Первый метод склонен к субъективной оценке, а использование второго может изменить экспрессию поверхностных маркеров, поскольку ткань подвергается ферментативному расщеплению. Кроме того, количество NK-клеток в эндометрии и периферической крови сильно колеблется в течение менструального цикла, поэтому точное время взятия образцов имеет решающее значение, но это делается редко. Наконец, предыдущие роды, по-видимому, оказывают долгосрочное влияние на частоты субпопуляций NK-клеток в крови и эндометрии, и поэтому пациенты и контрольная группа в будущих исследованиях NK-клеток должны иметь сопоставимые паритеты .
➡Измерение маточных NK-клеток, хотя теоретически это лучший подход, также не подходит для клинической практики из-за отсутствия консенсуса в отношении диапазонов нормальных значений и отсутствия стандартизации измерения NK-клеток.
🔹ДРУГИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Анти-HLA-антитела
В крупном ретроспективном когортном исследовании антитела к HLA класса I или II могли быть обнаружены со значительно большей частотой у повторнородящих женщин ( группа котнроля) по сравнению с женщинами с ПНБ, что можно объяснить более высоким числом предыдущих родов в первой группе (Bartel et al. 2011). Однако у женщин с «необъяснимым» ПНБ преобладание этих антител было таким же, как и у женщин, у которых причина ПНБ считалась известной.
➡Метаанализ не выявил значительного влияния анти-HLA-антител (класса I и II) на осложнения первого триместра (ПНБ), но включенные исследования показали значительную гетерогенность (Lashley et al., 2013).
❗Рекомендация: Тестирование анти-HLA-антител у женщин с ПНБ не рекомендуется
Уровень доказательности: сильный (+++)
Сывороточные маркеры целиакии
В исследовании случай-контроль измерялись антитела к тканевой трансглютаминазе (тТГ) (IgA + IgG) и эндомизиальные антитела (IgA + IgG) у 116 женщин с необъяснимым ПНБ и у 116 контрольных женщин того же возраста. Хотя у женщин с ПНБ уровни антител IgG tTG в сыворотке были значительно выше по сравнению с контрольной группой, доля женщин с антителами, указывающими на целиакию, была очень низкой и одинаковой в обеих группах (Sharshiner et al. 2013). Таким образом, ➡тестирование на сывороточные маркеры целиакии не показано женщинам с ПНБ при отсутствии симптомов целиакии.
Антиспермальные антитела
➡Антиспермальные антитела также были описаны у женщин с ПНБ, хотя результаты противоречивы, а актуальность неясна.
Другие иммунные биомаркеры, такие как уровни рецептора IL2 (Wilson et al., 2003), присутствие антипротеина Z (Sater et al., 2011) и антикомплементарная активность (Quinn, Petric, 1988), изучались только в одном исследовании, таким образом невозможно оценить их клиническое значение.
