Основные заключения:
- Скрининг на ТТГ и АТ к ТПО рекомендуется для женщин с ПНБ.
- У женщин с ПНБ и с высоким значением ТТГ и А к ТПО, должен быть проверен Т4
- Оценка инсулина натощак и глюкозы натощак при СПКЯ не рекомендуется женщинам с ПНБ для улучшения прогноза беременности.
Тестирование пролактина не рекомендуется женщинам с ПНБ при отсутствии клинических симптомов гиперпролактинемии (олиго/аменорея).
- Определение фолликулярного резерва обычно не рекомендуется женщины с ПНБ и в данном случае нужно предполагать ПНЯ.
Тестирование недостаточности лютеиновой фазы не рекомендуется женщины с ПНБ
- Тестирование андрогенов не рекомендуется женщинам с ПНБ.
- Исследование на витамин Д допустимо, но особо не имеет клинической значимости для живорождения.
- Тестирование ЛГ обычно не рекомендуется женщинам с ПНБ.
- Измерение уровня гомоцистеина в плазме обычно не рекомендуется женщинам с ПНБ.
Дисфункция щитовидной железы
Гормоны щитовидной железы необходимы для развития плода. Обзор функции щитовидной железы и репродукции пришел к выводу, что нарушения гормонов щитовидной железы и повышение уровня АТ к ТПО связаны с нарушением фолликулогенеза, сперматогенеза, оплодотворения и эмбриогенез. Следовательно, оказывают влияние на бесплодие и невынашивание беременности.
Гипертиреоз
Гипертиреоз, чаще всего болезнь Грейвса, встречается у 0,1-0,4% беременных. Эти женщины имеют повышенный риск спорадических выкидышей, преэклампсии, преждевременных родов и сердечную недостаточность. Однако нет исследований, которые бы подтверждали взаимосвязь между гипертиреозом и привычным невынашиванием беременности (ПНБ).
Гипотиреоз
Европейская академия пишет о том, что не нашла качественных исследований связи между гипотиреозом и ПНБ.
В одном исследовании среднего качества оценивалась функция щитовидной железы у 163 небеременных женщин с ПНБ и 170 контрольных сверстников. Распространенность гипотиреоза на основе уровня Т3 в сыворотке, Т4 (тироксин) и ТТГ (тиреотропный гормон) были выше при ПНБ (4,29%) по сравнению с контрольной группой (0,61%), но не было доказательств разницы в риске для ПНБ между 8 женщинами с гипотиреозом и 325 женщинами с эутиреозом.
Три исследования изучали возможную связь между субклиническим гипотиреозом (SCH) и ПНБ. В когортном исследовании Bernardi et al. у 19% из 286 женщин с ПНБ (≥ 2 невынашиваний беременности <10 недель) был выявлен субклинический гипотиреоз, т.е. ТТГ >2,5 мМЕ/л при нормальном уровне свободного тироксина или индексе свободного тироксина. Они обнаружили аналогичный кумулятивный LBR (коэффициент живорождения) у женщин с субклин. гипотиреозом и эутиреоидных женщин (27/39 (69%) против 104/141 (74%)) (Bernardi et al. 2013). Аналогичные результаты были получены van Dijk и его коллегами, которые выявили субклинический гипотиреоз только у 2,4% из 848 женщин с ПНБ и не обнаружили различий в частоте рождения живых детей или выкидышей между женщинами с субклиническим гипотиреозом и женщинами с эутиреозом (van Dijk et al., 2016). В третьем исследовании субклинический гипотиреоз был выявлен у 27% из 100 беременных с ПНБ в анамнезе, что было аналогично распространенности в контрольной группе из 100 беременных без невынашивания беременности в анамнезе (24%). В группе ПНБ частота субклинического гипотиреоза была значительно выше в группе с положительной реакцией на АТ к ТПО по сравнению с группой с отрицательной реакцией на АТ к ТПО (52 против 16%). Не было различий в распространенности выкидыша или акушерских исходов между ПНБ и контрольной группой, независимо от статуса АТ кТПО (Lata et al. 2013).
Изолированная гипотироксинемия
Изолированная гипотироксинемия определяется как нормальная концентрация ТТГ у женщин в сочетании с концентрациями св.T4 в нижнем 5-м или 10-м процентиле референтного диапазона (Stagnaro-Green et al. 2011). Изолированная гипотироксинемия (низкий уровень свободного Т4) во время беременности была связана с повышенным риском акушерских осложнений и нейрокогнитивных нарушений у детей, хотя другие исследования не выявили такой связи (Lazarus et al., 2014). Метаанализ выявил связь изолированной гипотироксинемии с отслойкой плаценты, но не с невынашиванием беременности (Chan, Boelaert 2015). Аутоантитела к щитовидной железе у женщин с ПНБ в основном изучаются к тироидной пероксидазе (АТ к ТПО), и показано, что они более актуальны, чем антитела против щитовидной железы (Marai et al., 2004). Распространенность АТ к ТПО составляет 8-14% у женщин репродуктивного возраста. АТ к ТПО предрасполагают к гипотиреозу, но большинство женщин с антителами находятся в эутиреоидном состоянии. Связь между АТ к ТПО и ПНБ была обнаружена в метаанализе 13 исследований (3 когорты, 10 контрольных исследований 1946 случаев). Вероятность выкидыша с аутоантителами к щитовидной железе была выше у женщин с ПНБ (ОШ 4,22; 95% ДИ 0,97-18,44; 3 исследования; n=221). Рецензенты отметили необъяснимую неоднородность анализа (I² = 75%). Кроме того, они обнаружили увеличение вероятности выкидыша у женщин с ПНБ с аутоантителами к щитовидной железе, но с нормальной функцией щитовидной железы (ОШ 1,86; 95% ДИ 1,18-2,94; 10 исследований; n=2753) (Thangaratinam et al. 2011). На основании аналогичных исследований в другом обзоре также сообщалось о связи между антителами к щитовидной железе и повышенным риском ПНБ (ОШ 2,3; 95% ДИ 1,5–3,5) (van den Boogaard et al., 2011). Более позднее исследование случай-контроль выявило аутоантитела к щитовидной железе (антитиреоглобулиновые (TGAb), АТ к ТПО или аутоантитела к рецептору ТТГ (TSHr-Ab)) у 28,75% из 160 женщин с ПНБ и у 13% из 100 женщин контрольной группы. Не было различий в распространенности или титрах аутоантител к щитовидной железе у женщин с двумя потерями по сравнению с женщинами с тремя или более потерями. Среди женщин группы ПНБ 91,3% женщин, положительных на аутоантитела к щитовидной железе, были также положительными и на другие аутоантитела (в основном ANA), по сравнению с только 53,1% женщин с ПНБ без аутоантител к щитовидной железе. Большинство женщин, включенных в исследование, были в эутиреоидном состоянии (96,3% женщин с ПНБ и 93% в контрольной группе) (Ticconi et al., 2011). В заключение была обнаружена четкая связь между аутоиммунитетом щитовидной железы и ПНБ.
СПКЯ И НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ИНСУЛИНА
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) связан с несколькими осложнениями беременности, включая гестационный диабет, преэклампсию, гестационную гипертензию и, возможно, невынашивание беременности (Homburg 2006). Неопределенность связи между СПКЯ и невынашиванием беременности можно объяснить несколькими факторами, которые, как предполагается, связаны как с СПКЯ, так и с невынашиванием беременности, включая ожирение, гиперинсулинемию, гиперсекрецию ЛГ, гиперандрогению и тромбофилию (Homburg 2006; Kazerooni et al. 2013; Ke 2014). В когортном исследовании Sagle СПКЯ значительно чаще встречался у 56 женщин с ПНБ, имевших поликистозные яичники, по сравнению с 11 рожавшими женщинами (82% против 18%) (Sagle et al., 1988). В исследовании Watson 81% женщин продемонстрировали морфологию ПКЯ по сравнению с 10% из 10 повторнородящих контрольных (Watson et al., 1993). В другом небольшом исследовании не было обнаружено различий в распространенности морфологии СПКЯ между 42 женщинами с ПНБ и 18 фертильными женщинами из контрольной группы (16,3% против 0%) (Okon et al., 1998). В когортном исследовании Rai морфология СПКЯ не была предиктором живорождения у женщин с ПНБ, уровень живорождения составил 60,9% у женщин с СПКЯ и 58,5% у женщин без СПКЯ (Rai et al., 2000). Аналогичные результаты были получены в небольшом когортном исследовании, включавшем 17 женщин с СПКЯ и 31 женщину без СПКЯ (Liddell et al., 1997).
Метаболизм инсулина У женщин с ПНБ и контрольной группы оценивали несколько маркеров метаболизма инсулина, включая инсулин натощак (ИН), глюкозу натощак (ГН), отношение глюкозы к инсулину натощак (ГН/ИН) и резистентность к инсулину (ИР). Инсулинорезистентность — это состояние, при котором эффективность инсулина в содействии абсорбции и утилизации глюкозы органами, тканями и клетками ниже нормы. У людей с ИР уровень глюкозы либо нормальный, либо высокий, а уровень инсулина выше или не ниже нормы (Wang et al. 2011). В исследованиях использовались различные определения резистентности к инсулину, в том числе уровень инсулина натощак >20 мкЕд/мл или отношение глюкозы к инсулину натощак <4,5. Индекс инсулинорезистентности для оценки гомеостатической модели (HOMA-IR) представляет собой количественную оценку вклада инсулинорезистентности (недостаточной функции β-клеток) в гипергликемию натощак, рассчитываемую путем сравнения значений натощак с последующими прогнозами.
Инсулинорезистентность, рассчитанная с помощью индекса HOMA-IR, ИН и ГН, оценивалась у 65 женщин с идиопатическим ПНБ и у 53 фертильных женщин без потери беременности. Индекс HOMA-IR (2,98 против 2,69) и FI (15,24 против 12,83) были достоверно выше у пациентов с ПНБ, FG был достоверно выше в контрольной группе (85,6 против 79,8) (Ispasoiu et al., 2013). В исследовании случай-контроль Марьям, ГН, ИН, отношение ГН к ИН и IR были измерены у 50 женщин с ПНБ по сравнению с 50 контрольными. Различия в частоте ГН, ИН и соотношении ГН к ИН существенно не отличались между женщинами с ПНБ и контрольной группой. ИР была обнаружена у 24% женщин с ПНБ по сравнению с 8% в контрольной группе (ОШ 3,6; 95% ДИ 1,1–12,3) (Maryam et al., 2012). В другом исследовании случай-контроль резистентность к инсулину также была более распространена у 74 небеременных женщин, не страдающих диабетом и с ПНБ по сравнению с 74 рожавшими женщинами без ПНБ (27,0% против 9,5%; ОШ 2,55; 95% ДИ 1,40–90,1). . Группы имели сходные уровни глюкозы натощак и инсулина, а также их соотношения (Крейг и др., 2002).
Еще одним тестом, используемым для определения метаболизма глюкозы, является тест на толерантность к глюкозе. Распространенность аномальных результатов перорального теста на толерантность к глюкозе была выше у 164 женщин с ПНБ по сравнению с 74 женщинами из контрольной группы, у которых ранее было как минимум две нормальные доношенные беременности (17,6% против 5,4%). У двух женщин результат GTT составил более 200 мг/дл, и у них был диагностирован сахарный диабет (Zolghadri et al., 2008). Точно так же Ван и его коллеги показали, что 1-, 2- и 3-часовые уровни глюкозы и инсулина в плазме после ПГТТ (измеренные на ранних сроках беременности) были значительно выше у женщин с ПНБ (более 2 ПН) по сравнению с контрольной группой. на ранних сроках беременности и у которых в анамнезе не было нездоровой беременности (Wang et al. 2011). Статистически значимых различий показателей ГН, ИН, HOMA-IR и HOMA-beta между больной и контрольной группами не выявлено.
СПКЯ и метаболизм инсулина
Ретроспективное исследование случай-контроль, сравнивающее характеристики женщин с ПНБ с СПКЯ (n=126) и без СПКЯ (n=117), выявило значительно более высокие ИМТ, соотношение ЛГ/ФСГ, уровень сахара в крови натощак, HOMA-IR и уровни гомоцистеина у женщин с СПКЯ по сравнению с женщинами без СПКЯ. Не было различий в пролактине, ТТГ или глюкозе натощак (Chakraborty et al., 2013). В другом исследовании случай-контроль, проведенном Kazerooni, сравнивались несколько параметров в четырех группах по 60 женщин: СПКЯ с ПНБ, ПНБ без СПКЯ, СПКЯ без ПНБ и женщины без ПНБ или СПКЯ. Они обнаружили самые высокие уровни инсулина натощак у женщин с СПКЯ и ПНБ; и значительно более низкие уровни во всех других группах. Для количественного контрольного индекса чувствительности к инсулину (рассчитывается как 1/log(ИН)+log(ГН)) самый низкий индекс был обнаружен у женщин с СПКЯ с ПНБ, при значительно более высоких уровнях во всех других группах. Не было существенной разницы в уровне инсулина натощак или количественном контрольном индексе чувствительности к инсулину между женщинами с ПНБ и без ПНБ (обе без СПКЯ). У женщин с СПКЯ ИН был выше, а количественный контрольный индекс чувствительности к инсулину был ниже у женщин с ПНБ по сравнению с женщинами без ПНБ (Kazerooni et al., 2013). Недавнее исследование случай-контроль выявило более высокие уровни фруктозамина в материнской сыворотке (маркер гликемического контроля) у женщин с ПНБ (n=117) по сравнению с контрольной группой, что может указывать на связь между субклинической непереносимостью глюкозы и ПНБ, хотя это требует подтверждения. (Ромеро и др. 2035 2016).
Гиперпролактинемия
В одном исследовании случай-контроль сообщалось о связи ПНБ с нарушениями секреции пролактина во время фолликулярной фазы после обнаружения более высоких средних концентраций пролактина у 42 небеременных женщин с ПНБ в анамнезе по сравнению с 42 нерожавшими женщинами с трубным или мужским фактором бесплодия. без выкидыша (14,2±6,7 нг/мл против 10,5±3,5 нг/мл; 95% ДИ 0,8–6,1) (Bussen et al., 1999). Напротив, поперечное описательное исследование не обнаружило различий в базальном сывороточном пролактине (оцененном с помощью теста на тиреотропин-высвобождающий гормон (ТРГ)) у 69 женщин с ПНБ по сравнению с 31 женщиной с первичным бесплодием или 30 фертильными женщинами. Также распространенность гиперпролактинемии, определяемой как базальный уровень пролактина в сыворотке ≥15 нг/мл, была одинаковой у женщин с ПНБ (15/69; 21,7%) по сравнению с бесплодными женщинами (13/31; 41,9%) и фертильными женщинами из контрольной группы (5/30; 16,7%) (Triggianese et al. 2015). Li и коллеги обнаружили гиперпролактинемию у трех из 174 женщин с необъяснимой ПНБ, у остальных уровень пролактина был в пределах нормы (<660 мМЕ/л). В том же исследовании прогностический потенциал пролактина оценивался у 109 женщин с ПНБ; те, у кого случился выкидыш, имели значительно более низкие концентрации пролактина в сыворотке (скорректированное ОШ 0,99; 95% ДИ 0,97-0,99 после поправки на возраст) по сравнению с теми, у кого было живорождение. Они пришли к выводу, что более низкие базальные концентрации пролактина в сыворотке были связаны с повышенным риском выкидыша при последующей беременности у женщин с необъяснимой ПНБ (Li et al., 2013). Уровни пролактина часто измеряют для оценки овуляторной дисфункции.
Были проведены исследования сывороточного и эндометриального пролактина с целью выяснения связи с ПНБ. Однако большинство найденных исследований были низкого качества, и многие из них не включали контрольную группу. Был сделан вывод, что из-за отсутствия последовательных доказательств связи между пролактином и ПНБ рутинное определение уровня пролактина не рекомендуется. Нарушения пролактина, возможно, связаны с СПКЯ, дефицитом лютеиновой фазы, стрессом и ожирением, что еще больше усложняет исследования, пытающиеся найти прямую связь между пролактином и ПНБ.
Определение фолликулярного резерва
На основании связи между пожилым материнским возрастом и ПНБ предполагается, что сниженный овариальный резерв может быть причинным или прогностическим фактором ПНБ. Овариальный резерв можно оценить с помощью измерения ФСГ, эстрогена (Е2), ингибина В и антимюллерова гормона (АМГ) или с помощью ультразвукового исследования для определения количества антральных фолликулов (АФК) и объема яичников. В метаанализе были обобщены результаты 15 исследований (3082 женщины), в которых изучалась связь между овариальным резервом, измеренным с помощью АМГ, АФК, ФСГ, ЛГ, эстрадиола или соотношения ФСГ:ЛГ, и ПНБ (Bunnewell et al. 2020). Авторы обзора обнаружили, что у большего числа женщин с ПНБ овариальный резерв, по-видимому, был снижен по сравнению с контрольной группой (AMH, ОШ = 2,77, 95% ДИ 1,41–5,46; AFC, ОШ = 2,45, 95% ДИ, 1,16–5,19), что свидетельствует о связи между сниженным овариальным резервом и ПНБ. Авторы обзора также пришли к выводу, что необходимы дополнительные исследования, чтобы сделать какие-либо выводы о прогностической ценности ведения женщин с ПНБ. Появляется все больше доказательств того, что сниженный овариальный резерв связан с ПНБ. В мета-анализе тесты на овариальный резерв оценивались для выявления связи между уменьшенным овариальным резервом и более высокими шансами на ПНБ, но из-за отсутствия стандартизированных пороговых значений выводы трудно сделать (Bunnewell et al. 2020). В когортном исследовании сравнивались результаты тестов на овариальный резерв (ФСГ и Е2 на 3-й день, ФСГ на 10-й день и проба с цитратом кломифена (CCCT)) у 44 женщин с ПНБ и 648 контрольных женщин с бесплодием (без ПНБ в анамнезе). Уровень ФСГ на 3-й день был ниже у женщин с ПНБ по сравнению с контрольной группой, в то время как результаты CCCT, E2 и ФСГ на 10-й день были сходными между группами. Частота снижения овариального резерва у женщин с ПНБ составила 18%. Частота родов после 1 года наблюдения была одинаковой между группами и низкой у женщин с аномальным тестом CCCT (0/8 женщин RPL и 5/117 женщин контрольной группы) (Hofmann et al., 2000). Частота снижения овариального резерва при ПНБ составила 18%. Напротив, не было обнаружено различий в уровнях ФСГ, измеренных в раннюю фолликулярную фазу, между 42 женщинами с ПНБ и 42 женщинами из контрольной группы с мужским или трубным бесплодием (Bussen et al., 1999). В исследовании, сравнивавшем 34 женщины с ПНБ (объяснимой и необъяснимой) с ПНБ, не было обнаружено различий по АМГ, ингибину В, ФСГ, ЛГ, Е2 (2–3-й день) или ФСГ, ЛГ, Е2 и Р (8–9-й день). 10 человек из контрольной группы без невынашивания беременности в анамнезе и с нормальным менструальным циклом (Prakash et al., 2006)
На сегодняшний день до сих пор не существует общепринятого определения уменьшенной недостаточности яичников, что препятствует улучшению знаний о женщинах с ПНБ. В нескольких исследованиях предпринимались попытки оценить овариальный резерв. На основании недавнего метаанализа (Bunnewell et al. 2020) низкий овариальный резерв может свидетельствовать о менее благоприятном прогнозе у женщин с ПНБ. Однако хорошего теста на снижение овариального резерва не существует, и выводы делать трудно. Несмотря на то, что нет исследований, показывающих связь между ПНБ (или выкидышем) и преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ). В случае подозрения на ПНЯ исследование овариального резерва может быть использовано для диагностики ПНЯ и оценки будущих шансов живорождения у этих пар.
Недостаточность лютеиновой фазы
Оценка возможной связи между недостаточностью лютеиновой фазы и ПНБ затруднена диагностическими критериями недостаточности лютеиновой фазы. Чувствительность и специфичность обычных клинических тестов, используемых для диагностики недостаточности лютеиновой фазы, сравнивали у 19 женщин с бесплодием или ПНБ и у 15 здоровых женщин из контрольной группы. Рекомендуемым тестом для определения недостаточности лютеиновой фазы является уровень прогестерона (P) в средней лютеиновой фазе <10 нг/мл или сумма трех уровней прогестерона в сыворотке <30 нг/мл. Было обнаружено, что биопсия эндометрия по времени (выполненная в конце лютеиновой фазы) имеет минимально приемлемую чувствительность и специфичность. Низкая чувствительность и/или специфичность были обнаружены для появления графиков базальной температуры тела, продолжительности лютеиновой фазы ≤11 дней и диаметра преовуляторных фолликулов (Jordan et al., 1994). Другие авторы подвергают сомнению уровень прогестерона в средней лютеиновой фазе в качестве рекомендуемого теста на недостаточность лютеиновой фазы, поскольку секреция пульсирует и уровни значительно меняются в течение короткого промежутка времени (Shah, Nagarajan 2013). Анализ слюны P не смог диагностировать НЛФ (Tulppala et al., 1991). Частота недостаточности лютеиновой фазы как этиологического фактора оценивалась в неконтролируемых исследованиях. В когортном исследовании дефект лютеиновой фазы, измеренный с помощью биопсии эндометрия, был обнаружен у 38,6% (32/83) женщин с ПНБ (Badawy, Westpfal, 2000). В проспективном когортном исследовании дефект лютеиновой фазы, определяемый как две биопсии эндометрия в поздней лютеиновой фазе с задержкой созревания более 3 дней, был обнаружен у 17,2% (34/197) женщин с тремя или более последовательными и эуплоидными PL (<20). недель) (Стефенсон, 1996). Несмотря на диагностические проблемы и различные доступные тесты, в исследованиях была предпринята попытка оценить возможную связь между недостаточностью лютеиновой фазы и ПНБ. В двух из трех контролируемых исследований приемлемого качества не удалось подтвердить связь между недостаточностью лютеиновой фазы и ПНБ. Джордан и его коллеги обнаружили дефект лютеиновой фазы, определяемый как интегрированный P<80 нг x дни/мл, у одной из трех женщин с ПНБ и у двух из 15 (13%) здоровых женщин из контрольной группы (Jordan et al., 1994). Ли и его коллеги обнаружили дефект лютеиновой фазы, определяемый как средний лютеиновый P <30 нмоль/л, у 27% из 122 женщин с ПНБ и у 11% из 18 фертильных контролей (Li et al., 2000). Balasch и коллеги обнаружили недостаточность лютеиновой фазы, диагностированную с помощью биопсии эндометрия, у 28,3% из 60 женщин с ПНБ, что значительно больше, чем в контрольной группе (4% у 25 фертильных женщин и 12,9% у 355 бесплодных пациенток) (Balasch et al., 1986). ). Наконец, было обнаружено, что недостаточность лютеиновой фазы, определяемая как единичный уровень фосфора в сыворотке в середине лютеиновой фазы <10 нг/мл, не связана с исходом следующей беременности. Из 197 женщин с двумя последовательными невынашиваниями беременности в первом триместре в анамнезе 38 (19,3%) перенесли еще одно невынашивание беременности. Не было никакой разницы в частоте между женщинами без дефицита лютеиновой фазы или с дефицитом лютеиновой фазы (20,5% (31/151) и 15,2% (7/46) соответственно) (Ogasawara et al., 1997). Основываясь на противоречивых доказательствах связи и отсутствии четкого значения для прогноза и лечения, не рекомендовано тестирование на недостаточность лютеиновой фазы.
Андрогены
Три исследования случай-контроль приемлемого качества показывают противоречивые результаты в отношении связи тестостерона и ПНБ. Уровни тестостерона и андростендиона были значительно выше у 42 женщин с ПНБ по сравнению с 18 фертильными женщинами из контрольной группы без ПНБ в анамнезе (Okon et al., 1998). Точно так же уровни тестостерона были значительно выше у 21 женщины с необъяснимой ПНБ по сравнению с 10 повторнородящими женщинами (Watson et al., 1993). Однако в исследовании Kazerooni уровни тестостерона существенно не различались у 60 женщин с ПНБ и 60 здоровых женщин без невынашивания беременности в анамнезе (Kazerooni et al., 2013). Два прогностических исследования не обнаружили связи между уровнем тестостерона и исходом беременности (ПНБ) при следующей беременности (Rai et al., 2000; Nardo et al., 2002). Одно исследование показало прогностическую значимость индекса свободных андрогенов (FAI = тестостерон*100/глобулин, связывающий половые гормоны [SHBG]). Повышенный FAI (>5) был обнаружен у 49 из 437 женщин с ПНБ (11%). Частота выкидышей была значительно выше у женщин с ПНБ с повышенным ИСА по сравнению с женщинами с нормальным ИСА (68% [23/34] против 40% [91/229]) (Cocksedge et al., 2008). На основании противоречивых доказательств связи и отсутствия потенциального влияния на прогноз или лечение тестирование на андрогены не рекомендуется.
Витамин Д
Дефицит витамина D широко изучался в связи с акушерскими осложнениями и в систематических обзорах описывался как фактор риска гестационного диабета, маловесных детей и преэклампсии (Aghajafari et al. 2013). Очень мало исследований оценивали уровень витамина D у женщин с ПНБ и результаты связи между дефицитом витамина D и невынашиванием беременности менее исследованы. В исследовании случай-контроль доказательства дефицита витамина D (<30 нг/мл) были обнаружены у 47,4% из 133 женщин с ПНБ. Кроме того, снижение уровня витамина D было связано с повышенной распространенностью антител к фосфолипидам, антителам к ядерному антигену (ANA), антителам к оцДНК и антителам к тиреоидной пероксидазе (TPOAb), а также к более высоким уровням CD19+ B и CD56+ NK-клеток в периферической крови. и цитотоксичность NK (Ota et al. 2014). Исследование той же исследовательской группы предполагает, что витамин D оказывает иммунорегуляторное действие на цитотоксичность NK-клеток, секрецию цитокинов и дегрануляцию (Ota et al. 2015). В попытке прояснить роль витамина D в комплексной иммунорегуляции на границе между плодом и матерью и потенциальную пользу добавок витамина D при ПНБ в двух исследованиях изучались различия в экспрессии рецептора витамина D и 25-гидроксивитамина D3-1α. -гидроксилаза (CYP27B1) (мРНК и белок) в ворсинах хориона и децидуальной оболочке у женщин с ПНБ. Они сообщили о более низкой экспрессии рецептора витамина D и 25-гидроксивитамина D3-1α-гидроксилазы у женщин с ПНБ по сравнению со здоровыми беременными женщинами (Wang et al. 2016; Yan et al. 2016). Несмотря на то, что одно исследование показало значительную распространенность дефицита витамина D у женщин с ПНБ, нет никаких указаний на то, что статус витамина D является фактором, способствующим ПНБ. Кроме того, было показано, что дефицит витамина D связан с несколькими акушерскими и внутриутробными осложнениями, но нет сообщений о связи между статусом витамина D и невынашиванием беременности, и, следовательно, тестирование статуса витамина D не рекомендуется для женщин с ПНБ. Независимо от ПНБ в настоящее время беременным женщинам часто назначают добавки с витамином D .
Лютеинизирующий гормон
Связь между повышенным уровнем ЛГ до беременности и невынашиванием беременности была обнаружена в небольшом обсервационном исследовании 30 женщин с ПНБ и 17 женщин, имевших по крайней мере одну успешную беременность и не имевших в анамнезе ПНБ. Повышенный уровень ЛГ в сыворотке (≥10 МЕ/л) был обнаружен у девяти (30%) женщин с ПНБ по сравнению с одной (1,8%) в контрольной группе. Кроме того, у женщин с повышенным уровнем ЛГ частота рождаемости была значительно ниже (2/6; 33%) по сравнению с женщинами с нормальным уровнем ЛГ (15/16; 71%) (Regan et al., 1990). В сравнительном исследовании Kazerooni случай-контроль несколько параметров оценивались в четырех группах по 60 пациентов: СПКЯ с ПНБ, ПНБ без СПКЯ, СПКЯ без ПНБ и женщины без ПНБ или СПКЯ. Уровни ЛГ в сыворотке, уровни ФСГ в сыворотке и соотношение ЛГ/ФСГ были значительно выше у женщин с ПНБ и СПКЯ по сравнению с женщинами без ПНБ или СПКЯ или женщинами с ПНБ без СПКЯ. Уровни в сыворотке были одинаковыми у женщин с ПНБ без СПКЯ и в контрольной группе (женщины без ПНБ или СПКЯ), что указывает на связь ЛГ, ФСГ и ЛГ/ФСГ с СПКЯ, а не с ПНБ (Kazerooni et al. 2013). Точно так же не было обнаружено различий по ЛГ (день 2-3) или ЛГ (день 8-9) между 34 женщинами с ПНБ (объяснимой и необъяснимой) и 10 женщинами из контрольной группы без невынашивания беременности в анамнезе и с нормальным менструальным циклом (Prakash et al. др. 2006). Уровни ЛГ в моче, превышающие норму на одном или нескольких этапах цикла, были выявлены у 16 из 21 (76%) женщин с ПНБ. Избыточная секреция ЛГ в группе невынашивания была наиболее выражена в раннюю лютеиновую фазу (+3-+6 дни) - 249±135 МЕ/л против 126±62 у 10 повторнородящих женщин. Уровни сывороточного ЛГ или ФСГ не различались ни на одной из стадий цикла (Watson et al., 1993). В когортном исследовании Sagle у 46 (82%) из 56 женщин с ПНБ был поликистоз яичников по сравнению с двумя (18%) из 11 рожавших женщин. Ни у женщин с ПНБ, ни у контрольной группы не было повышенных уровней ЛГ в сыворотке (Sagle et al., 1988). В отличие от исследования Regan, в двух других исследованиях не было обнаружено прогностического потенциала для повышенного уровня ЛГ. Рай и его коллеги не обнаружили различий в частоте рождаемости у женщин с ПНБ с повышенным уровнем ЛГ (≥10 МЕ/л) по сравнению с женщинами с нормальным уровнем ЛГ в сыворотке (72% [38/53] против 58% [252/433]). (Рай и др., 2000). Аналогичные результаты были получены в когорте из 37 женщин с ПНБ (LBR 39% против 42%) (Carp et al., 1995). 7 Имеются противоречивые данные, поэтому не рекомендуется проводить рутинное тестирование ЛГ у женщин с ПНБ.
Гипергомоцистеинемия
Гипергомоцистеинемия (HHcy), определяемая как повышенный уровень гомоцистеина (Hcy) в плазме. И описывается как фактор риска венозной тромбоэмболии и неблагоприятных исходов беременности (дефекты нервной трубки, преэклампсия и отслойка плаценты). Уровни гомоцистеина в плазме определяются несколькими факторами, включая уровни в крови витамина B6, витамина B12, фолиевой кислоты, мутации MTHFR, пожилой возраст и гипотиреоз (Hague 2003), которые, как предполагается, связаны с ПНБ.
Было обнаружено, что гипергомоцистеинемия связана с ПНБ. В метаанализе исследований случай-контроль была обнаружена связь между ПНБ и уровнями гомоцистеина в плазме (Hcy) натощак (OR 2,7; 95% CI 1,4–5,2; 3 исследования; n = 652) и Hcy после нагрузки (измерено после введения метионина). (ОШ 4,2; 95% ДИ 2,0–8,8; 4 исследования; n=580) (Nelen et al., 2000). Несколько исследований сообщили о противоречивых результатах. В небольшом исследовании общий уровень Hcy в плазме натощак был выше у 20 женщин с ПНБ (19,2 ± 6,14 мкМ) и у 20 женщин с необъяснимым бесплодием (21,05 ± 8,78 мкМ) по сравнению со здоровым контролем (7,85 ± 3,31 мкМ; p<0,05). В том же исследовании сообщалось об одинаковых уровнях витамина B12 и снижении концентрации фолиевой кислоты у пациентов по сравнению с контрольной группой (D'Uva et al. 2007). В исследовании случай-контроль, включавшем 107 женщин с необъяснимой ПНБ и 343 фертильных контрольных группы, было обнаружено, что ГГЦ является значительным фактором риска ПНБ (ОШ = 7,02; 95% ДИ 3,85–12,80). Однако это исследование также выявило связь дефицита витамина B12 с ПНБ (ОШ 16,39; 95% ДИ 7,71-34,80), в то время как дефицит фолиевой кислоты чаще встречался в контрольной группе (63,47%) по сравнению с женщинами с ПНБ (2,56%). ОШ 0,015; 95% ДИ 0,0036–0,064) (Пури и др., 2013). В крупном исследовании случай-контроль с участием послеродовых пациенток, у которых в анамнезе были осложнения беременности, связанные с сосудами, 569 пациенток перенесли невынашивание беременности на ранних сроках. Были обнаружены ассоциации уровней Hcy с гипертензией, вызванной беременностью, отслойкой плаценты и задержкой внутриутробного развития, но эти ассоциации перестали быть значимыми после поправки на временной интервал (между родами и тестированием) и возраст матери (Steegers-Theunissen et al. 2004). В другом контрольном исследовании не наблюдалось существенных различий ни в уровнях Hcy в плазме, ни в красных кровяных тельцах, ни в уровнях фолиевой кислоты, ни в сыворотке витамина B12 между 60 женщинами с необъяснимым ПНБ и 30 здоровыми фертильными контрольными группами (Creus et al. 2013). Аналогичные результаты были получены Zammiti и его коллегами: концентрации общего Hcy в плазме были сопоставимы у 350 женщин с ПНБ и у 200 здоровых женщин (10,80 ± 7,94 против 8,72 ± 6,86 мкмоль/мл) (Zammiti et al., 2008). Alonso и коллеги диагностировали 2 из 75 женщин с RPL и HHcy без мутации MTHFR и без дефицита витаминов (витамин B6, B12 и фолиевая кислота), в то время как HHcy не был обнаружен у 75 контрольных женщин (Alonso et al. 2002). Также не было обнаружено различий в распространенности повышенных уровней Hcy (<12 мкмоль/л) при сравнении женщин с первичным и вторичным ПНБ (2,1% против 3,0%) или при сравнении женщин с 2 ПНЛ с женщинами с 3 и более ПНН ( 3,0% против 1,3%) (Lee et al. 2016).
Гипергомоцистеинемия также была предложена в качестве фактора связи между СПКЯ и ПНБ. В двух недавних исследованиях сообщалось, что HHcy был связан с RPL у пациентов с СПКЯ. Частота ГГЦ была значительно выше у пациенток с СПКЯ с ПНБ (70,63%, n=126) по сравнению с женщинами с ПНБ без СПКЯ (57,26%, n=117; p<0,04) (Chakraborty et al., 2013). В упомянутом ранее исследовании Kazerooni у женщин с ПНБ и СПКЯ были достоверно более высокие уровни Hcy (12,4±1,6; n=60) по сравнению с женщинами с СПКЯ и без ПНБ (7,3±1,1; n=60), женщинами с ПНБ и без СПКЯ (9,65 ± 0,9; n = 60) и группой контроля (6,7 ± 1,9; n = 60) (Kazerooni et al. 2013). Напротив, распространенность повышенных уровней Hcy была сопоставима между 92 женщинами с ПНБ и СПКЯ (8,7%) по сравнению с 92 женщинами с ПНБ без СПКЯ (7,6%) (Moini et al., 2012). отцовские уровни гомоцистеина и сообщили о связи между отцовским HHcy и RPL со средними концентрациями 19,6 ± 9,5 мкмоль / л у 140 мужчин пар. с RPL и 14,2 ± 7,4 мкмоль/л у 140 отцов здоровых пар контрольной группы (ОШ 6,92; 95% ДИ 3,90–12,29). Риск ПНБ, связанный с HHcy отца, может быть связан с его влиянием на качество спермы за счет увеличения повреждения ДНК (Govindaiah et al. 2009).
Имеются противоречивые доказательства связи повышенных уровней Hcy с ПНБ. Влияние беременности и некоторых факторов образа жизни (употребление и дефицит витаминов (витамин В6, В12, фолиевая кислота), курение, потребление кофе и алкоголя, физическая активность) на уровни Hcy в плазме еще больше усложняют исследования по этой теме. Кроме того, мы понимаем, что существуют географические и этнические различия в генетических путях метаболизма гомоцистеина.