Защитный белок сиртуин-6 раскроет причины старения и нейродегенеративных заболеваний

Российские ученые вместе с зарубежными коллегами выяснили, что ядерный белок сиртуин-6 является центральным регулятором активности клеточных «энергостанций»-митохондрий в головном мозге. Он участвует в защите ДНК от повреждений, метаболизме жиров и глюкозы и во многих других важных процессах, кроме того, без него нарушается энергоснабжение клетки. Примерно то же самое происходит с нейронами при старении и нейродегенеративных заболеваниях, а потому результаты исследования помогут разработать новые подходы к профилактике и лечению этих болезней. Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Cell Death and Disease.

Старение на клеточном уровне сопровождается нестабильностью генома из-за «износа» систем восстановления поврежденной ДНК. Как следствие, нарушается работа закодированных в ДНК белков, которые в целом управляют жизнедеятельностью клетки. Очень критичным и наиболее заметным оказывается ухудшение функций ее «энергетических станций» — митохондрий: клетка, как телефон с севшей батарейкой, может лишь минимально поддерживать свою работоспособность или вовсе прекращает ее и умирает. Так происходит и при старении, и из-за дегенеративных патологий, например болезней Альцгеймера и Паркинсона, а значит, механизмы у этих состояний схожи.

Исследователи Сколковского института науки и технологий (Москва) вместе с зарубежными коллегами сосредоточились на изучении функции ядерного белка млекопитающих сиртуина-6, который может отщеплять небольшую группу атомов от «упаковщиков» ДНК и тем самым контролировать ее сворачивание и разворачивание, а значит, и активность генов. Он обеспечивает целостность наследственного материала и концевых участков хромосом — теломер (одна из гипотез старения как раз связана с их укорочением), — регулирует обмен веществ клетки, а еще играет важную роль в защите от болезней, связанных со старением и разрушением нейронов. Авторы решили выяснить, каким именно образом этот белок влияет на работу митохондрий в мозге мышей.

Участниками эксперимента стали мыши с поломкой гена сиртуина-6 — то есть этого белка у них было меньше нормы. Биологи выделили из мозга животных РНК и расшифровали ее последовательность, чтобы понять, какие именно гены работают в нейронах. Также ученые проанализировали количество веществ, связанных с активностью митохондрий.

Результаты работы показали, что недостаток сиртуина-6 приводит к патологическим изменениям. Так, оказались затронуты почти 3 000 генов, и особенно пострадали те, что связаны с митохондриями. Это подтвердилось и нарушениями в метаболизме последних: в образцах стало меньше веществ-участников окислительного фосфорилирования, в результате которого энергия питательных веществ запасается в виде базовой «энерговалюты» живых организмов — аденозинтрифосфата (АТФ). Дыхание клеток тоже стало менее эффективным. Авторы отметили прямую связь между недостатком сиртуина-6 и гибелью митохондрий — при снижении уровня белка на 20% примерно на столько же меньше стало этих органелл в клетках мозга мышей. Все эти драматические последствия объясняются богатством контактов сиртуина-6 с другими белками. Основные из них — широко распространенный в клетке транскрипционный фактор YY1, с которым белок буквально работает в паре, и его родственники и «заместители» в митохондриях сиртуин-3 и сиртуин-4.

«Наши результаты наглядно демонстрируют, что снижение уровня сиртуина-6 в мозге пожилых может быть едва ли не основной причиной возрастных нейродегенеративных заболеваний. Теперь нам предстоит разобраться в деталях: почему так происходит. Сейчас мы пытаемся проверить гипотезу, что все может быть завязано на упаковку ДНК, ведь сиртуин-6 отщепляет группу атомов от “упаковщиков” ДНК и тем самым контролирует ее сворачивание и разворачивание. Опубликованные результаты являются первым шагом в нашем большом исследовании, поддержанном грантом РНФ, которое посвящено изучению упаковки ДНК в норме и при различных патологиях мозга человека. Мы уже получили свои экспериментальные данные об упаковке ДНК в мозге человека и сейчас активно занимаемся их анализом.», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Екатерина Храмеева, кандидат биологических наук, старший преподаватель Сколтеха.

Текст: пресс-служба РНФ

Smirnov, D., Eremenko, E., Stein, D. et al. SIRT6 is a key regulator of mitochondrial function in the brain. Cell Death Dis 14, 35 (2023). https://doi.org/10.1038/s41419-022-05542-w