1388 подписчиков

Как главный белок некроптоза делает одних людей более больными

22 июня 202022 июн 2020

4 мин

Оглавление

Понимание воспалительной клеточной смерти
Белок MLKL при некроптозе
Почему у некоторых людей больше воспаления

Ученые Института Уолтера и Элизы Холл добились значительных успехов в понимании регуляторного белка MLKL воспалительной клеточной смерти (некроптоза) и его роли в развитии воспалительных заболеваний.

Некроптоз - это запрограммированная форма некроза, или воспалительной клеточной смерти. Обычно некроз связан с незапрограммированной гибелью клеток в результате повреждения клеток или инфильтрации патогенами, в отличие от упорядоченной запрограммированной гибели клеток через апоптоз.

Понимание воспалительной клеточной смерти

Гибель клеток - это способ, которым организм защищает себя от болезней, удаляя нежелательные или опасные клетки. В некоторых ситуациях - таких как вирусные или бактериальные инфекции, умирающие клетки вызывают воспаление, чтобы защитить соседние клетки от инфекции. Эта форма клеточной смерти называется "некроптоз" и жестко контролируется специфическими белками внутри клеток.

Некроптоз также выступает в качестве альтернативного "безотказного" пути гибели клеток в тех случаях, когда клетки не могут подвергнуться апоптозу, например во время вирусной инфекции, при которой сигнальные белки апоптоза блокируются вирусом.

Некроптоз связан со множеством воспалительных заболеваний: инсульт, инфаркт, атеросклероз, инфекционные заболевания, панкреатит, воспалительные болезни кишечника (включая болезнь Крона), тромбоз вен, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, или болезнь Паркинсона), некоторые виды рака.

Белок MLKL при некроптозе

Важную роль в некроптозе играет псевдокиназа MLKL, которая переносится на мембрану клетки и меняет ионные каналы. Подобное изменение увеличивает вход ионов в клетку и рост осмотического давления внутри неё. В результате нарушается целостность мембраны клетки.

Схема участия белка MLKL в некроптозе при вирусной инфекции

Ученые в своем новом исследовании впервые показали, что определенные наследственные варианты белка MLKL связаны с воспалительным заболеванием человека. Изучая изменения последовательности в MLKL человека и сравнивая структуру MLKL-белков различных животных, команда ученых также представила доказательства того, что MLKL подвергался эволюционному изменению, потенциально через его роль в защите от инфекций.

В своей работе ученые заметили, что белок MLKL менял свое расположение, когда происходил некроптоз, сгущаясь и мигрируя в разные части клетки, если клетка прогрессировала к смерти. Они смогли увидеть, как активированный MLKL собирается на стыках между соседними клетками - потенциально предполагая способ для одной умирающей клетки вызвать некроптоз в окружающих клетках, что может быть формой защиты от инфекций всего организма.

"В то время как белок MLKL и некроптоз защищают наши тела от инфекций, чрезмерный некроптоз связан с развитием воспалительных заболеваний, например, воспалительные заболевания кишечника", - отметили ученые. "Наша исследовательская группа приняла несколько взаимодополняющих подходов, чтобы лучше понять, как функционирует MLKL, что может улучшить понимание и лечение заболеваний, связанных с чрезмерным некроптозом."

Почему у некоторых людей больше воспаления

Ученые из Института Уолтера и Элизы Холл выделили вариант MLKL, который вызвал летальное воспалительное состояние в лабораторных моделях. Они обнаружили, что эта форма MLKL содержит единственную мутацию в определенной области белка, которая делает MLKL гиперактивным, вызывая значительный некроптоз и воспаление.

Команда исследователей предположила, что провоспалительный вариант MLKL может быть связан с воспалительными заболеваниями. "Мы более внимательно изучили базы данных геномов людей с воспалительными заболеваниями, чтобы понять распространенность вариантов MLKL. Действительно, люди с аутоиммунным хроническим рецидивирующим мультифокальным остеомиелитом (CRMO) были гораздо более склонны к переносу двух копий провоспалительного варианта гена MLKL, чем люди без воспалительного заболевания. Это первый случай, когда изменения в MLKL были связаны с воспалительным заболеванием человека", - отметили ученые.

Участие некроптоза в остром повреждении почек и возможные пути уменьшения такого повреждения

Высокая частота вариантов MLKL у людей во всем мире предполагает, что более воспалительные варианты белка могли давать предкам этих людей эволюционное преимущество в какой-то момент человеческой истории. Возможно, наличие более воспалительной формы MLKL означало, что некоторые люди могли выжить при инфекционных заболеваниях лучше, чем другие, у которых была только менее легко активируемая форма белка.

В своей работе ученые отметили, что уже работают над разработкой новых лекарственных средств, которые могли бы замедлить MLKL-управляемое воспаление. И они надеются выработать новый подход к лечению целого ряда воспалительных заболеваний.

Источник информации: https://www.nature.com

------------------------------------------------------