Сотрудники ИБХ РАН из лаборатории биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов, лаборатории структурной биологии ионных каналов и лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов совместно с российскими коллегами Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова и других российских научных институтов обнаружили, что интраназальное введение водорастворимого аналога нейромодулятора человека Lynx1 может предотвращать когнитивные нарушения, связанные с дисфункцией никотинового ацетилхолинового рецептора α7 типа. Исследование опубликовано в Journal of Neurochemistry при поддержке Российского Научного Фонда.
Структура никотинового рецептора
Lynx1 представляет собой GPI-связанный регуляторный белок (белок, связанный с гликозилфосфатидилинозитолом), cолокализованный с никотиновыми рецепторами ацетилхолина (nAChR) в областях мозга, отвечающих за память и обучение (кора, гиппокамп, мозжечок). В работе исследован водорастворимый вариант Lynx1 без GPI-якоря (ws-Lynx1). Показано, что при субмикромолярных концентрациях ws-Lynx1 потенцирует α7-nAChR в интернейронах L1 первичной зрительной коры крысы, однако при высоких концентрациях ws-Lynx1 ингибирует α7-nAChR с концентрацией полумаксимального ингибирования IC50~ 50 микромоль. На модельных животных (мыши C57BL/6) авторы обнаружили, что ws-Lynx1 проникает через гематоэнцефалический барьер при интраназальном введении и селективно накапливается в коре, гиппокампе и мозжечке. Хроническая терапия с интраназальным введением ws-Lynx1 предотвращает нарушение обонятельной памяти, моторного обучения и синаптической пластичности, вызванное подавлением функции α7-nAChR.
Кроме того, в работе впервые проведена количественная оценка базальной экспрессии α7-nAChR и эндогенного Lynx1 в различных областях мозга, и показана их ассоциация в мозге мыши.
«Наши результаты показывают, что эндогенный Lynx1 экспрессируется в мозге в огромных количествах (средняя концентрация этого нейромодулятора в мозге по нашим оценкам составляет ~ 30 микромоль, что сравнимо с концентрацией, необходимой для ингибирования α7-nAChR) и его концентрация многократно превышает концентрацию самого рецептора. Мы предполагаем, что в норме Lynx1 ограничивает активацию α7-nAChR во взрослом мозге. Введение же водорастворимого варианта нейромодулятора ws-Lynx1 приводит к частичному вытеснению эндогенного Lynx1, обычно связанного с nAChR. GPI-закрепленный Lynx1 может иметь значительно более медленную кинетику связывания с рецептором по сравнению с его водорастворимым аналогом.
Например, мы можем предположить, что несвязанный с рецептором эндогенный Lynx1 удаляется из липидных рафтов, где локализован рецептор, или интернализуется в результате эндоцитоза и имеет низкую вероятность повторного взаимодействия с nAChR. Таким образом, после вымывания ws-Lynx1 никотиновые рецепторы могут оставаться в «свободной» форме в течение продолжительного времени, а их активация эндогенным ацетихолином приводит к усилению холинергической передачи сигналов, вызывая положительную модуляцию α7-nAChR и усиление синаптической пластичности. Ws-Lynx1 и подобные соединения могут рассматриваться как прототипы новых препаратов для лечения когнитивных нарушений, связанных с дисфункцией холинергической системы», — рассказывает заведующая лабораторией биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов ИБХ РАН, доктор биологических наук главный научный сотрудник Екатерина Люкманова.
Текст: Екатерина Люкманова
Z.O. Shenkarev, M.A. Shulepko, M.L. Bychkov, D.S. Kulbatskii, O.V. Shlepova, N.A. Vasilyeva, A.A. Andreev-Andrievsky, A.S. Popova, E.A. Lagereva, E.V. Loktyushov, S.G. Koshelev, M.S. Thomsen, D.A. Dolgikh, S.A. Kozlov, P.M. Balaban, M.P. Kirpichnikov, E.N. Lyukmanova Water-Soluble Variant of Human Lynx1 Positively Modulates Synaptic Plasticity and Ameliorates Cognitive Impairment Associated with a7-nAChR Dysfunction, J Neurochem. 2020 Mar 29. doi: 10.1111/jnc.15018.