Депрессия и другие расстройства настроения часто не имеют различимой причины. Как и многие сложные заболевания, они возникают как гены, и жизненные обстоятельства переплетаются таинственным образом. Менее загадочным, однако, является тот факт, что эти состояния поражают женщин примерно в два раза чаще, чем мужчин.
Понимание того, как и почему требует взгляд на основополагающую биологию - мозговые цепи и гормоны, которые переводят генетический состав человека и его жизненный опыт в симптомы болезней. Известно, что тяготы детства повышают риск возникновения у человека расстройств настроения, и что восприимчивость усиливается во время гормональных колебаний. Пример тому: в период полового созревания уровень депрессии у девочек увеличивается в два раза по сравнению с уровнем депрессии у мальчиков.
Но расстройства настроения не всегда возникают в подростковом возрасте. У подгруппы женщин с ними симптомы возникают впервые во время или после беременности. Так что же происходит?
Некоторые эксперты объясняют задержку как феномен "двойного удара": Жестокое обращение в детстве или отказ от ребенка - или даже родительский стресс до развития ребенка в утробе матери - могут оставить биологический отпечаток. Однако эта уязвимость может затем оставаться под радаром до тех пор, пока второй удар не спровоцирует болезнь, часто годы спустя. Для некоторых людей вторым ударом, как представляется, является беременность.
Около восьми лет назад неврологи Кэтлин Моррисон (Kathleen Morrison) и Трейси Бейл (Tracy Bale), работающие сейчас в Университете Мэриленда (University of Maryland), и их коллеги начали изучать эту возможность у женщин и мышей-женщин. Поскольку расстройства настроения возникают в результате накопления факторов и жизненных событий, исследователи хотели, чтобы мышиные исследования отражали "сложность того, какой на самом деле является жизнь", говорит Моррисон. Но "мы не хотели делать мышь в депрессии". Это вроде как невозможно". Поэтому они сосредоточились на нейроэндокринной цепи, называемой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) осью, которая производит гормональный кортизол, помогающий организму справляться со стрессом. В рамках нашей боевой или полетной реакции, кортизол стимулирует выработку сахара в крови, который помогает мобилизовать энергию для борьбы со стрессом и смещает метаболические ресурсы от пищеварения и роста. Неприятности в раннем возрасте сбрасывают ось HPA, и этот дисбаланс является характерной чертой многих психических расстройств.
Для проверки этой идеи исследователи подвергали самок мышей в период полового созревания двум неделям различного стресса: белый шум, мокрое постельное белье, запах хищника и др. Затем они измеряли кортикостерон (мышиная версия кортизола) у этих животных во время поединков стресса, вызванного позже в жизни. Реакция выглядела прекрасно до беременности. По сравнению с контрольными мышами, которые не сталкивались со стрессом в период полового созревания, когда послеродовые мыши подвергались стрессовой ситуации - временному отделению от новорожденных щенков через сетчатый барьер - они реагировали с ослабленным материнским инстинктом, о чем можно судить по измерению расстояния, пройденного по отношению к щенкам на другом конце клетки. Эти мыши также вырабатывали необычайно низкий уровень кортизола.
Команда видела похожую картину у людей: при проведении теста, во время которого их отделяли от младенца через шесть месяцев после родов, женщины, страдавшие от неблагоприятных факторов в раннем возрасте, ослабляли стрессовую реакцию и не реагировали так сильно на плач ребенка в соседней комнате. "Они просто не выглядели расстроенными. Они не выглядели расстроенными", - говорит Моррисон. Эти женщины также показали худшие результаты на послеродовом тесте на послеродовую депрессию.
Основываясь на этих результатах за 2017 год, исследование команды Мэриленда, опубликованное 11 февраля в журнале "Нейропсихофармакология", позволило глубже изучить биологические механизмы, которые могли бы объяснить, как пубертатные невзгоды прокладывают путь к возникновению расстройств настроения во время и после беременности.
Опять же, исследователи подвергли самок мышей стрессовым ситуациям в период полового созревания и проанализировали гормональные реакции позже, когда животные были беременны. Они исследовали ткани ВРА и обнаружили аномалии в скоплении нейронов в гипоталамусе. В клетках головного мозга беременных мышей, подвергшихся стрессу, по сравнению с не беременными или не находившимися под стрессом животными, структура ДНК изменялась таким образом, что повышалась вероятность активизации генов в определенных регионах. Остается неясным, какие именно гены затронуты, и как эти изменения влияют на поведение.
Но исследователи смогли определить молекулярный триггер: гормон под названием аллопрегнанолон. Гормон всплескивается во время беременности и, судя по всему, выявляет перепрограммирование мозга, вызванное неблагоприятными условиями, возникающими в период полового созревания. Самым убедительным доказательством этого двухтактного феномена является комплекс экспериментов, проведенных на мышах, которые не могли стать беременными взрослыми самцами. У самцов животных, которые подвергались стрессу в период полового созревания, поставляя высокий уровень аллопрегнанолона, воспроизводился притупленный ответ HPA, обычно наблюдаемый у беременных самок. Таким образом, кажется, что то же самое нейронное перепрограммирование "сидит там у самцов", говорит Моррисон. Но так как они не подвергаются гормональным колебаниям, похожим на беременность, они "никогда не получают этого второго удара".
Полученные результаты могут помочь объяснить, почему женщины, испытывающие трудности в детстве, "чаще подвержены депрессии во время беременности, чаще страдают от послеродовой депрессии и чаще страдают от перименопаузальной депрессии", - говорит Лорен Осборн, психиатр по репродуктивным вопросам Медицинской школы при университете Джона Хопкинса, которая не принимала участия в новых исследованиях.
Гормон также обладает парадоксальными свойствами. В марте 2019 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило синтетический вариант аллопрегнанолона - под торговой маркой Zulresso- в качестве первого препарата для быстрого лечения послеродовой депрессии, от которой страдает до каждой девятой новой матери.
В свете нового исследования, предполагающего, как аллопрегнанолон может повысить уязвимость к расстройствам настроения, использование этого гормона беременности для лечения депрессии может показаться контринтуитивным. Однако гормональное состояние женщины резко отличается во время и после беременности, объясняет Моррисон. В течение недели или около того после рождения ребенка гормоны резко падают. Некоторые женщины не могут справиться с этими резкими изменениями и начинают испытывать симптомы, которые проявляются как расстройства настроения, говорит она. Дайте им аллопрегнанолон может помочь смягчить удар.
Несмотря на то, что Zulresso получил одобрение после нескольких успешных клинических испытаний, документ по нейропсихофармакологии повышает вероятность того, что препарат может не оказать желаемого эффекта у женщин, которые испытывали трудности в детстве. Осборн полагает, что может иметь место "парадоксальная неблагоприятная реакция на аллопрегнанолон в послеродовом периоде". До сих пор такой реакции в данных клинических испытаний не наблюдалось. Но "это очень новое лекарство", - говорит она.
Джейми Магуайер, нейробиолог из Университета Тафтса, который входит в научно-консультативный совет Sage Therapeutics, создателя Zulresso, говорит, что преждевременно делать какие-либо заявления о последствиях лечения, потому что новые данные находятся в мышах. Ключевым вкладом исследования для нее является создание модели мыши, которая связывает физиологические реакции на стресс с известными факторами риска депрессии у женщин. Здоровье женщин долгое время было недостаточно изучено, но, по словам Магуайер, эти мыши должны помочь исследователям глубже изучить биологические основы их расстройств настроения и обнаружить указатели для выявления пациентов, находящихся в группе риска.