3. Другие применения гормональных препаратов
3.1. Рак молочной железы
В последнее время наблюдается повышенный интерес к роли АР при различных видах рака молочной железы (РМЖ), что позволяет предположить, что антиандрогенная терапия является перспективным направлением в таргетной терапии РМЖ. Поскольку БК является гормонозависимой опухолью, АР считается важным фактором в ее развитии ( Guedj et al., 2012). Должный к увеличивая знанию о характеристике субпопуляции БК и механизмах сопротивления анти -- эстрогена, обработка анти -- андрогена имеет все больше и больше важную роль в недавних клинических испытаниях. Применение антиандрогенных добавок зависит от гормонального статуса, в частности от статуса рецептора эстрогена.
Андрогены в женском организме физиологически вырабатываются из холестерина надпочечниками и яичниками. В нормальной ткани молочной железы андрогены отрицательно влияют на пролиферацию эпителия молочной железы и развитие молочных желез ( Dimitrakakis and Bondy, 2009 ). Не ясно как андроген-отзывчивые гены влияют на регулировку развития клетки груди, поэтому роль AR в раке молочной железы остает состязательной. Известно, что АР экспрессируется более чем у 60% больных РМЖ ( Garay and Park, 2012 ; Nicolás Díaz-Chico et al., 2007). Поддержание высокого уровня опухолевых андрогенов было частью противоопухолевой терапии. В настоящее время андрогенная терапия не применяется из-за опасений ароматизации эстрогенов и наличия эстроген-таргетной терапии тамоксифеном ( Garay and Park, 2012 ).
Многие пациенты с диагнозом тройной негативный рак молочной железы ( TNBC) имеют опухоли, которые выражают AR (Guedj et al., 2012). В то время как TNBC включает в себя множество биологических подтипов ( Hubalek et al., 2017 ; Perou, 2011), существует непропорциональное количество случаев метастатического поражения и смерти от РМЖ. Поэтому существует потребность в разработке менее токсичных и более целенаправленных методов лечения. Антиандрогенная терапия в настоящее время изучается, в частности, в люминальном подтипе рецепторов андрогенов (LAR). Группа LAR наиболее дифференцирована среди типов ТНБЦ и выявляется более чем в 9% случаев ТНБЦ ( Lehmann et al., 2016, 2011). Подгруппа LAR статистически значимо чаще встречается у пожилых женщин, имеет более низкую степень патологии и демонстрирует достоверно большее количество метастазов подмышечных лимфатических узлов по сравнению со всеми другими подтипами TNBC( Lehmann et al., 2016). Хотя эта группа является эстрогенотрицательной, идентифицированы многие гормонально регулируемые пути, в том числе гены, участвующие в метаболизме порфиринов, синтезе стероидов и метаболизме андрогенов/эстрогенов ( Lehmann et al., 2011). К этому подтипу относятся в основном опухоли апокринного подтипа, ранее классифицированные на основании патологического признака. TNBC, экспрессирующие AR, в основном в подгруппе LAR, менее чувствительны к химиотерапии, но потенциально могут быть более чувствительны к антагонистам AR ( Masuda et al., 2013). Основанный на развитии терапевтики анти -- андрогена в раке предстательной железы, такие же антагонисты АР могут быть использованы в ТНБК.
Большинство исследований касается применения бикалутамида и энзалутамида. Первое поколение чистого нестероидного антиандрогенного бикалутамида показывает 6-месячную клиническую норму прибыли 19% и медианную выживаемость без прогрессирования приблизительно 12 недель в испытаниях фазы II ( Gucalp et al., 2013). В этой пробе, бикалутамиде хорошо было допущено без наблюдаемых побочных явлений ранга 4/5 связанных с обработк. Был также найден отчет о случае, описывающий опыт женщины с подтвержденным AR, ER - / PR- / HER2-метастатическим РМЖ с прогрессирующим заболеванием, несмотря на шесть линий цитотоксической химиотерапии. Полный ответ наблюдался после четырех месяцев лечения бикалутамидом, и пациент оставался без болезни в течение >12 месяцев (> Arce-Salinas et al., 2016). Хорошие клинические результаты получены в первых исследованиях, оценивающих лечение энзалутамидом. Исследование участка II энзалутамида подтверждало соответствующий клинический тариф преимущества на 24 неделях в подобно определенной населенности по сравнению с бикалутамидом. У 118 пациентов уровень клинической пользы (КБП) через 24 недели составил 28% (95% Ди, 19% -39%) в группе энзалутамида и 19% (95% Ди, 7% -39%) в группе бикалутамида 78 пациентов, получавших Бикалутамид ( Gucalp et al., 2013; Traina et al., 2018). По сравнению с пациентами, получавшими абиратерона ацетат в аналогично определенной популяции, где ЦБР на 24-й неделе составил 20% (95% Ди, 8% -39%), клиническая польза была на аналогичном уровне с энзалутамидом ( O'Shaughnessy et al., 2016). В отличие от бикалутамида, энзалутамид не обладает известной агонистической активностью AR. Терапия абиратерона ацетатом приводит к повышению уровня глюкокортикоидов, которые стимулируют глюкокортикоидный рецептор, что выражено примерно у 25% пациентов с Тнбк. Также возможно, что стимуляция глюкокортикоидных рецепторов от преднизона приводит к росту опухоли, ограничивая эффективность ацетата абиратерона.
Кроме того, ацетат абиратерона увеличивает прогестерон, потенциально стимулируя PgR, хотя и на низких уровнях в TNBC ( Traina et al., 2018). Cochrane et al. сообщается, что модель клеточной линии LAR более чувствительна к ингибитору AR следующего поколения, энзалутамиду, чем к бикалутамиду ( Cochrane et al., 2014). В различных терпеливых пробах, энзалутамиде хорошо было допущено на мг 160 ежедневном ( Шварцберг и др., 2017; Traina et al., 2018). Доклиническое исследование на ER-положительном раке молочной железы показывало эффективность enzalutamide для обработки AR-положительных опухолей независимо от состояния ER, по мере того как оно преграждает и андроген и эстроген-посредничанный рост опухоли ( Cochrane et al., 2014). В испытаниях участка I / II в постменопаузальных ER-и AR-положительных метастатических пациентах BC, наблюдалось влияние anti-tumour ацетата abiraterone, по мере того как уменьшенная концентрация инкрети андрогена и estradiol наблюдалась под аналитически пределом обнаружения. 22% пациентов получали стабильное заболевание в течение более чем 24 недель лечения ( Macpherson et al., 2012). Несмотря на эти многообещающие результаты, следует отметить, что отсутствие клинических исследований III фазы не подтверждает использование антиандрогенных препаратов в качестве стандартной терапии у больных раком молочной железы.