2.2. Новое поколение гормональных препаратов
Применение антиандрогенной гормональной терапии на поздних стадиях рака предстательной железы может привести к состоянию, определяемому как кастрационно-резистентный пса ( Montgomery et al., 2008 ; Раткопф и Шер, 2013). Лечение таких пациентов является сложной задачей и требует новых гормональных препаратов и терапевтических подходов, так как Флутамид, нилутамид, ципротерона ацетат и Бикалутамид не приносят пользы пациентам CRPC ( Semenas et al., 2013). Это явление, вместе с низким сродством к АР и агонистическому влиянию более старых поколений антиандрогенов, требует дальнейшей работы, который нужно сделать на развитии лекарства.
В настоящее время второе поколение нестероидных антиандрогенов-главным образом ацетат абиратерона и энзалутамид – стало важным в лечении рассеянного и распространенного рака предстательной железы.
К сожалению, около 10-40% пациентов с диагнозом CRPC изначально резистентны или быстро развивают резистентность к абиратерона ацетату и энзалутамиду ( Beer et al., 2014; Caffo et al., 2014; de Bono et al., 2011; Ryan et al., 2015; Scher et al., 2012). Первоначальным определением первичной резистентности было отсутствие снижения пса ( Rathkopf et al., 2014 ), однако он был переопределен как неудача лечения в течение трех месяцев от начала терапии, что привело к очевидному клиническому прогрессированию с прогрессированием визуализации или без него ( Caffo et al., 2014). Неудача лечения через 3 месяца от начала терапии определяется как приобретенная резистентность. Лекарственная устойчивость является предметом интенсивных исследований.
Устойчивость к энзалутамиду может быть зависимой или независимой от активности АР. Усеченные варианты AR ( AR-Vs) не имеют COOH-терминального лиганд-связывающего домена по сравнению с полноразмерными AR и c an проявляют транскрипционную активность в отсутствие андрогенных гормонов (Dehm et al., 2008; Dehm and Tindall, 2011; Henzler et al., 2016 ; Wadosky and Koochekpour, 2017). Эти ARs могут быть вовлечены в приобретение сопротивления. Экспрессия конститутивно активного AR-V7 связана с плохим прогнозом выживаемости ( Li et al., 2013; Sharp et al., 2018; Zhu et al., 2018). Аналогичная корреляция была предложена для AR-V567es (Hörnberg et al., 2011; Sun et al., 2010 ), но последние исследования противоречивы ( Bernemann et al., 2019). Экспрессия AR-V7 в циркулирующих опухолевых клетках, полученных от пациентов с CRPC, была связана с более низким ответом на ПСА, более короткой выживаемостью без прогрессирования пса, рентгенологической/клинической выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью ( Antonarakis et al., 2014). Опухолевая экспрессия AR-V7 у пациентов после АДТ была подтверждена ( Honda et al., 2019 ) и некоторые AR-V7-отрицательные опухоли, трансформированные в AR-V7-положительные после лечения энзалутамидом и ацетатом абиратерона ( Nakazawa et al., 2015). Переход от AR-V7-позитивного к негативному не наблюдался.
Другой вариант AR, AR-V9, был выражен в пациентах обработанных с ацетатом abiraterone или enzalutamide (Kohli et al., 2017). Высокая экспрессия AR-V9 в клетках CRPC может быть прогностическим маркером первичной резистентности к абиратерона ацетату и прогрессии рака. И AR-V9, и AR-V7 кодируются экзонами AR 1-3 и экзонами CE5 (14, 33) или CE3 (10, 12) как 3’ - концевые экзоны соответственно. Должный к частично подобной структуре к AR-V7, конститутивная транскрипционная деятельность AR-V9 была нечувствительна к enzalutamide в in vitro условиях и повышала андроген-независимый рост.
Приобретенная устойчивость к энзалутамиду также может быть результатом мутации AR. Это может изменить его структуру, приводя к активации альтернативными лигандами, такими как эстрадиол, прогестерон, гидрокортизон и специфические антагонисты AR ( Taplin et al., 1995). Мутация миссенса (F876L) в лиганд-связывающем домене AR обращает роль энзалутамида к частичному агонисту AR ( Joseph et al., 2013; Korpal et al., 2013). Модель мышиного ксенотрансплантата, полученная путем подкожного введения мутантных LNCaP AR f876l-экспрессирующих клеток, показывает отсутствие противоопухолевой активности энзалутамида ( Joseph et al., 2013). Мутации, кодирующие F876L, были обнаружены в образцах ctDNA, полученных из сыворотки пациентов CRPC после терапии Апалутамидом (ARN-509). Основано на доклиническом анализе и исследовании Balbas et al. (2013) , авторы предсказывают, что мутации, кодирующие F876L, будут обнаружены и у пациентов, получающих лечение энзалутамидом. Обработка с ИОМ АБС битор CYP17A1 водит к увеличенной концентрации сыворотки прогестерона и в верхней части потока стероидной. Мутации AR, L701H или L701 вместе с T878A включали активацию AR прогестероном и глюкокортикоидами ( Chen et al., 2015; Zhao et al., 2000). Раковые клетки, экспрессирующие эти мутантные Арс, устойчивы к ингибированию CYP17A1.
Дегидроэпиандростерон (DHEA) и его сульфатный эфир ( DHEA-S) являются основными секреторными продуктами надпочечников и встречаются в сыворотке крови в высокой концентрации (Dhatariya and Nair, 2003 ). Концентрация DHEA-S обратно коррелирует с концентрацией PSA у кастрированных пациентов с CRPC ( Suzuki et al., 2018). Самая низкая обнаруженная концентрация DHEA-S в крови после обработки с ацетатом abiraterone была около 9 µg / dL что несколько порядков уровня величины более высокого чем кастрата тестостерона ( Attard et al., 2008; Ryan et al., 2010; Szmulewitz et al., 2018; Taplin et al., 2014). DHEA выводит от 17-hydroxypregnenolone, которое также прекурсор тестостерона и эстрогенов. Нет никаких доказательств того, что DHEA или DHEA-S связываются с AR, однако могут быть преобразованы в конкретных тканях в андростендион и далее в тестостерон и DHT с участием стероидогенных ферментов ( Labrie et al., 1998, 1995). DHEA может быть преобразовано к DHT в 3 различных тропах, но также мимо-передано к простатическим андрогенам ( Penning, 2018 ).
Установлено, что активность одного из стероидогенных ферментов AKR1C3 и внутрикринных андрогенов связана с резистентностью к энзалутамиду и абиратерона ацетату при раке предстательной железы ( Liu et al., 2017, 2015). Авторы создали энзалутамид-резистентные клетки рака предстательной железы человека из C4-2B клеточной линии (Liu et al., 2015). Мышиный ксенотрансплантат, сформированный после инъекции энзалутамида-резистентного, также не реагировал на лечение энзалутамидом и его размеры были сопоставимы с необработанным контролем. Экспрессия AKR1C3 была выше в устойчивых к энзалутамиду клетках по сравнению со стандартными клетками C4–2B in vitro и в энзалутамид-устойчивых ксенотрансплантатах. Предшественники внутрикринного синтеза андрогенов, такие как ДГЭА, холестерин и прогестерон, были повышены в устойчивых к энзалутамиду клетках.
В других исследованиях авторы получили ацетат-устойчивые к абиратерону клетки рака предстательной железы человека из клеточной линии CWR22Rv1 ( Liu et al., 2017). Резистентные клетки имели значительно более высокую экспрессию AKR1C3. Мышиный ксенотрансплантат получали путем инокуляции нормальных и модифицированных клеток. Модифицированные ксенотрансплантаты были устойчивы к абиратерона ацетату, в то время как ингибирование AKR1C3 снижало рост опухоли.
Ингибирование AKR1C3 преодолевает сопротивление к enzalutamide и ацетату abiraterone ( Liu et al., 2017, 2015).