2. Гормональные антиандрогены в лечении рака предстательной железы
В Северной Америке каждый девятый Мужчина, как ожидается, будет диагностирован рак предстательной железы в течение своей жизни ( Siegel et al., 2017; Wilt et al., 2012 ) и примерно у 10-20% диагностированных пса в течение 5 лет после постановки диагноза будет развиваться кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) (Cornford et al., 2017). CRPC различают метастатический и неметастатический, однако эффективность ранней диагностики все еще обсуждается, поскольку около 33% CRPC, диагностированных как неметастатические, развивают костные метастазы в течение 2 лет. CRCP диагностируется у кастрированных пациентов как концентрация тестостерона в сыворотке крови <50 нг/дл или 1,7 нмоль/л и одно из следующих: два или более новых поражения в костной или мягкой ткани или три последовательных повышения пса через одну неделю, что приводит к двум 50% - ным повышениям Надира вместе с концентрацией пса >2 нг / мл. Несмотря на то, что в течение нескольких десятилетий использовался широкий спектр методов лечения, включая хирургию, лучевую терапию, депривацию андрогенов и химиотерапию, существуют ограниченные варианты лечения метастатических и кастрационно-резистентных заболеваний ( Vitkin et al., 2019).
Пса диагностируется с использованием комбинации TNM классификации злокачественных опухолей, гистологических характеристик биопсии предстательной железы, а также уровней пса ( Heidenreich et al., 2011). У мужчин с диагнозом более низкий риск, локализованный рак, варианты лечения включают активное наблюдение, радикальную простатэктомию (РП) или лучевую терапию (РТ). Лица с более высоким риском, но все еще потенциально излечимые заболевания, часто требуют многократных вмешательств, включая РП ± РТ, а также АДТ в качестве адъюванта. Однако эти методы лечения не являются эффективными у всех пациентов, и биохимический рецидив возникает примерно у 25% пациентов ( Freedland et al., 2005). Фактически, АДТ является текущим стандартом лечения для пациентов с последующей рекклюзией или диагностированным метастатическим заболеванием. Цель этой терапии значительно понизить уровень обеспечивая циркуляцию андрогенов которые управляют ростом и выживанием ПКА. Несмотря на начальный клинический ответ, большинство пациентов терпят неудачу ADT и развивают CRPC, состояние прогрессирования заболевания, которое происходит несмотря на хирургическую или химическую кастрацию ( Chandrasekar et al., 2015). Кратковременные ответы на системную химиотерапию или другие виды терапии, направленные на рецепторы андрогенов, могут возникать. CRPC приводит к смерти 29 000 американских мужчин каждый год ( Chandrasekar et al., 2015; Siegel et al., 2017). Высокая заболеваемость этим заболеванием настоятельно требует разработки новых стратегий лечения.
Наиболее распространенная терапия базируется на снижении уровня тестостерона до уровня кастрации. Терапия депривации андрогенов в лечении пса может быть достигнута хирургической кастрацией (двусторонняя орхиэктомия), фармакологической кастрацией (агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), эстрогенные соединения) или антиандрогенной терапией (субстраты с высоким сродством к рецептору андрогена, которые блокируют связывание тестостерона) (Singer et al., 2008). Фармакологическая кастрация может быть достигнута с помощью различных препаратов, таких как диэтилстильбестрол, антагонисты GnRH и агонисты GnRH ( Salciccia et al., 2016). Фармакологическая кастрация имеет много медицинских преимуществ-легкость введения препарата, избегание операции или обратимость ( Kolinsky et al., 2016). С другой стороны, пациенты, перенесшие его, сообщали об ухудшении сексуальных функций, и большинство из них никогда не вернутся к исходному уровню сексуальной активности ( Donovan et al., 2018). Пациенты которые хотят поддерживать сексуальный потенциал могут выбрать терапию antiandrogen. АДТ есть и другие, менее или более серьезные побочные эффекты, такие как приливы, снижение либидо, ухудшение сексуальной и когнитивной функций, усталости, неблагоприятных метаболических сдвигов, сердечно-сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца, депрессии, деменции, остеопороза и переломов костей, и других (Ахмади и Daneshmand, 2013; Дэвид Кроуфорд и Моул, 2015; Нгуен соавт., 2018; Rhee et al., 2015).
Целью терапии агонистами и антагонистами ГнРГ является прерывание синтеза тестостерона в семенниках. ГнРГ секретируется в гипоталамусе и стимулирует выработку лютеинизирующего гормона гипофизом, что в конечном итоге приводит к синтезу тестостерона в клетках Лейдига ( Singer et al., 2008). Уменьшение тестостерона было доказано в обеих терапиях, однако адреналовая продукция тестостерона все еще возможна, как такие же как синтез андрогена в раковых клетках.
Агонисты GnRH препятствуют этому пути путем непрерывной продукции GnRH и приводя к упорному стимулированию приемных устройств pituitary ( Gamat и McNeel, 2017). Оно приводит к в downregulation тех приемных устройств и уменшении продукции тестостерона. Лечение агонистами ГнРГ снижает уровень тестостерона в сыворотке крови, однако параллельное повышение уровня лютеинизирующего гормона приводит к всплеску уровня тестостерона в течение 1-2 недель, называемому "всплеском". Он отвечает за часть побочных эффектов у пациентов, известных как "феномен вспышки" ( Bubley, 2001). Пре-и после-обработка с антиандрогенами или эстрогенами необходима для избежания побочных эффектов.
Антагонисты GnRH блокируют рецептор GnRH непосредственно в гипофизе ( Kittai et al., 2018; Singer et al., 2008). Ухудшение продукции LH немедленно и уменшение тестостерона лишено "пирофакела", характерного для агонистов GnRH. Терапия с антагонистами ГнРГ не имеет никакого риска всплеска андрогенов, поэтому не требует дополнительного лечения антиандрогенами или эстрогенами. Однако это связано с риском анафилактической реакции и большим риском других тяжелых побочных эффектов по сравнению с хирургической кастрацией ( Mongiat-Artus and Teillac, 2004 ; Sun et al., 2016).
Многие исследования показали преимущество использования АДТ при локализованном раке предстательной железы высокого риска в сочетании с лучевой терапией ( Bolla et al., 2002; D'Amico et al., 2004). АДТ обычно используется при метастатическом раке предстательной железы, но также может применяться вместе с лучевой терапией для лечения промежуточных или высокорисковых заболеваний. Единственная АДТ или с адъювантной лучевой терапией не имеют длительной выживаемости у пациентов с низким риском или очень низким риском заболевания ( May et al., 2019). В целом, андрогенная депривация приводит к ремиссии у 80-90% мужчин с прогрессирующим пса и приводит к медиане выживаемости без прогрессирования от 12 до 33 месяцев. В это время обычно появляется резистентный к кастрации фенотип, что приводит к медиане общей выживаемости от 23 до 37 месяцев с момента начала АДТ ( Denis and Murphy, 1993 ).
АДТ также рекомендуется для пожилых пациентов или тех, кто имел более высокие баллы коморбидности из-за большего риска потенциальных побочных эффектов, связанных с хирургией или РТ. однако эта популяция также находится в группе высокого риска побочных эффектов АДТ, включая остеопороз и последующие переломы. Длительное применение АДТ может увеличить относительный риск перелома на 45% ( Fizazi et al., 2017). Повышенный относительный риск переломов является важным фактором, так как он является значительным фактором риска смерти ( Ost et al., 2018). Kaipia et al. изучали риск перелома бедра среди мужчин, получавших АДТ, и обнаружили, что почти 25% мужчин с раком предстательной железы, страдающих переломом бедра, лечились АДТ для Рака с низким риском ( Kaipia et al., 2014).