Антиандрогенная гормональная терапия рака и других заболеваний. Продолжение.

2.1. Гормональные препараты старого поколения

2.1.1. Стероидные антиандрогены

Стероидные соединения были первым подходом к антиандрогенной гормональной терапии. Начальные лекарства как ацетат сипротерона и диэтилстильбэстрол конкурсно преградили тестостерон и свой активный метаболит от связывать к приемному устройству андрогена(Кроуфорд и др., 2018). Их эффективность была сопоставима с орхиэктомией, но имела многочисленные побочные эффекты. Значительная сердечно-сосудистая и печеночная токсичность ограничивала широкое применение препаратов ( Bessone et al., 2016; Crawford et al., 2018). Введение 1 мг диэтилстильбэстрола ежедневно вызывает длительную выживаемость у пациентов с распространенным раком предстательной железы (Byar and Corle, 1988). Дозировка 1 мг не была связана со значительной сердечно-сосудистой токсичностью, наблюдаемой при более высоких дозах, но обеспечивала высокую степень кастрации, которая не была достигнута в когорте с более низкими дозами ( Brawer, 2006 ). Развитие других стероидал анти -- андрогенов как ацетат мегестрол и ацетат медроксипрогестероне не разрешило эту проблему и было главной причиной для нонстероидал развития анти -- андрогена в 1960с и 1970с.

2.1.2. Нестероидный антиандроген-Флутамид, нилутамид, Бикалутамид

Флутамид, нилутамид и Бикалутамид были введены для лечения рака предстательной железы в ответ на низкий терапевтический индекс (количественное измерение относительной безопасности препарата) стероидных антиандрогенов. Эти более безопасные нестероидные препараты, по сравнению со стероидными антиандрогенными препаратами, связанными с рецептором андрогенов и преимущественно применявшимися в комбинации с кастрацией ( Crawford et al., 2018).

Флутамид, нилутамид и Бикалутамид являются производными анилида и обладают сходной эффективностью, но с различным периодом полураспада (6-8 ч, 2 дня и 7 дней соответственно) ( McLeod, 1997 ). Серьезным недостатком этих препаратов является их относительно низкое сродство к АР. Как следствие, около 5-10% DHT остается разблокированным, тем самым активируя AR и приводя к росту клеток PCa ( Crawford et al., 2018).

Комбинация нестероидного антиандрогена (флутамида, бикалутамида, нилутамида) с финастеридом блокирует превращение тестостерона в его активный метаболит DHT, а также предотвращает связывание тестостерона и DHT с AR. Этот подход, названный последовательной блокадой андрогена (SAB) и результатами в лишении андрогена на клетчатом уровне но выходит обеспечивая циркуляцию уровни тестостерона неповрежденным. В исследованиях фазы II Эта терапия приводила к снижению уровня сывороточного пса у большинства мужчин при сохранении половой потенции ( Fleshner and Trachtenberg, 1995 ; Ornstein et al., 1996). Эта форма лечения не была протестирована против традиционного АДТ в условиях фазы III, и ее влияние на выживаемость остается неизвестным. Первоначально использованный в людях с предварительным заболеванием которые пожелали поддерживать сексуальную мощь, оно был приложен в нештатной установке для того чтобы обработать людей с биохимическим отказом после основной терапии. Приблизительно 80% мужчин, получавших SAB, ответили на терапию андрогенной депривации, когда их Пса начинает расти ( Hellerstedt and Pienta, 2003).

Разработка нестероидных антиандрогенных препаратов была, несомненно, прогрессом. Однако, несмотря на положительные эффекты гормональных препаратов, упомянутых выше, крайне важно учитывать связанные с ними побочные эффекты. Флутамид, нилутамид и Бикалутамид по-прежнему вызывают печеночную токсичность, поскольку препараты могут вызывать повышение уровня трансаминаз и, в крайних случаях, печеночную недостаточность и цирроз печени. Дополнительно, они также увеличили риск аритмичности, увеличенных уровней estradiol, повышенной гинекомастии, уменьшенного полового влечения, и увеличенного кровяного давления ( Kumar et al., 2005; Ziółkowska et al., 2012).

Основная проблема с флутамидом, нилутамидом и бикалутамидом, а также стероидными антиандрогенами заключается в том, что они проявляют частичный агонистический эффект (в тканезависимом виде) и фактически стимулируют АР, что приводит к повышению уровня ПСА. Это находится в оппозиции к их разъединению как агонист, так как они были в первую очередь разработаны ( Crawford et al., 2018 ; Нгуен и др., 2007 ; Раткопф и Шер, 2013). Старое поколение нестероидных антиандрогенов также неэффективно в лечении КРПК ( Семенас и др., 2013).