6.3.2. Бисфосфонаты в качестве радиофармпрепаратов
Радиофармпрепараты представляют собой важный класс веществ, предназначенных для диагностики и терапии. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (СПЭК) требуют наличия радиоактивных позитронных и гамма-излучающих радиофармпрепаратов, соответственно. Радионуклиды как 99m Tc, 111 внутри, или 18F являются прямыми источниками соответствующих элементарных частиц, в то время как весь органический хелатор отвечает за его очистку и желаемое биораспределение. Вышеупомянутые передовые методы диагностики часто дополнительно сочетаются с МРТ или оптической визуализацией. По этой причине CAs должен быть объединен с радиофармпрепаратами в “одной таблетке", что является проблемой, находящейся в настоящее время под исследованием ( Wu and Shu, 2018 ). В этих соединениях БПС были связаны с костно-целевыми видами (Mishiro et al., 2019). Вот некоторые примеры различных классов радиофармпрепаратов в сочетании с БП, проявляющих высокое сродство к ГК, а также к некоторым оксидам металлов.
Успешное применение 99m Tc-медроната в диагностике скелетных метастазов в течение последних 20 лет побудило Чакрабори и его коллег разработать новую платформу для связывания сильных радионуклидов с костно-таргетной модальностью ( Chakraborty et al., 2018). Соединение классического лиганда DOTA через тиомочевину с БП привело к синтезу 68 Ga и 153 Sm радиофармпрепаратов для диагностики при ПЭТ и паллиативного обезболивания при метастазах в кости. Первоначальные исследования их взаимодействия с ГК выявили 70-80% адсорбции, при этом in vivo исследования показали 40-50% скелетного поглощения вводимой дозы, что было значительно выше, чем в любом другом органе ( Исследователи ожидают еще более высокий эффект в костном таргетинге для аналогов БП на основе золедроновой кислоты в будущем.
Гибрид, представленный в разделе 6.3.1, состоящий из Спио, украшенных гидрофильными цепями ПЭГ и БП, был дополнительно обогащен 99m Tc ( Рис.2). 8). Полученный комплекс был протестирован в качестве бимодального МРТ-Спектора на моделях мышей (Sandiford et al., 2013). Поскольку специальные исследования показали низкое поглощение ретикулоэндотелиальной системой и длительное кровообращение, этот комплекс оказался полезным для МРТ-ангиографии у мышей.
Воздуходувка и др. предложены магнитные наночастицы, состоящие из MnFe 2 O 4 или Fe 3 O 4, функционализированные BP-PEG-цикламом ( Cui et al., 2015). Эти наночастицы показали in vitro высокую гидрофильность, стабилизирующую дисперсность и сильное связывание с ГК. Кроме того, хелатирующий циклам лиганд может содержать как 18 F, так и 64 Cu радионуклидов. Поэтому наногибриды были предложены в качестве трехмодальной системы, состоящей из CA, радиофармацевтического и дополнительно оптического флуоресцентного агента.
6.4. Необычные перспективные применения бисфосфонатов
БПС также тестируется для использования в лечении нейродегенеративных заболеваний. Это связано с тем, что нейродегенеративные расстройства и БПС-обработанные заболевания костей имеют общие характеристики, такие как перегрузка кальцием, накопление токсических химических веществ, воспаление и нарушение пренилирования белка изопреноидами (GGPP и FPP), появляющиеся на более поздней стадии жизни. Последние клинические и доклинические исследования сообщают о положительном влиянии БПС (Алендронат, золедроновая кислота, динатриевый этидронат, клодронат) на функцию центральной нервной системы (ЦНС). БПС, особенно содержащие азот, облегчают симптомы неврологических расстройств, таких как обызвествление головного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона и болезнь Паркинсона ( Zameer et al., 2018). Считается, что механизм действия БПС на ЦНС является сложным. БПС, благодаря своей способности пересекать гематоэнцефалический барьер, может связываться с участком кальцификации, защищая нейроны от токсического уровня кальция. Азотсодержащие БПС действуют, нацеливаясь на фермент мевалонатного пути и изменяя пренилирование белка. Было также продемонстрировано, что эти препараты ингибируют фермент ацетилхолинэстеразы и синтез холестерина в головном мозге, которые считаются решающими факторами для когнитивных нарушений, которые являются патологическим признаком нескольких неврологических расстройств ( Loeb et al., 2006; Zameer et al., 2018).
Генерализованная артериальная кальцификация младенческого возраста (GACI) - крайне редкое и тяжелое заболевание, связанное с высоким уровнем смертности в раннем младенчестве. Хотя нет никакого эффективного лечения для GACI, клинические исследования показали, что ранняя терапия с BPs может быть полезной. Показано, что применение динатриевого памидроната или ризедроната натрия у детей с диагнозом GACI приводит к улучшению их выживаемости за счет уменьшения накопления кальция в артериях ( Li et al., 2016; Ramjan et al., 2009).
Недавно исследование in vitro продемонстрировало антимикробное действие БПС, таких как ибандронат, Памидронат и золедронат, на отдельные штаммы бактерий (например , Capnocytophaga ochracea , Campylobacter rectus, eikenella corrodens ). Было установлено, что БПС подавляют рост некоторых патогенов, участвующих в остеонекрозе. Однако большинство исследованных видов не были затронуты на уровнях концентрации, предполагаемых присутствующими в человеческой челюсти (Ermer et al., 2018). Кроме того, новые антиинфекционные конъюгаты BP-антибиотиков против остеомиелита тестируются in vivo ( Farrell et al., 2018).
7. Заключение и перспективы
Хотя БПС известны уже более 100 лет, их клиническое применение началось только в 1970-х гг. очень высокое сродство, сопровождающееся большой селективностью к ГК, облегчило их использование в фармакологии. Понимание взаимодействия БП с ГК привело к их классификации на три поколения, среди которых азотсодержащие БП оказались обладающими более высокими антирезорбтивными свойствами. Таким образом, второе и третье поколения BPs нашли применение в лечении болезни Пэджета. Например, однократная дозировка золедроната позволяет успешно контролировать активность заболевания. Пероральное введение Алендроната, ризедроната и ибандроната может уменьшить эффекты остеопороза, увеличивая плотность костной ткани и уменьшая риск переломов. Остеопороз поражает более 2,5% населения мира, и его лечение, безусловно, необходимо, особенно для женщин. Тем не менее, плейотропные эффекты BPs только недавно получили особое внимание. Было установлено, что БПС препятствует развитию костных метастазов, снижая риск развития ССО (боли, переломов и сдавления спинного мозга). В частности, БПС второго поколения привел к значительному улучшению специфических для молочной железы шансов на выживание, в то время как адъювантная терапия клодронатом привела к уменьшению рецидива костной болезни. Несмотря на их преимущества, доза БПС исключительно все еще слишком высока для их сразу противоопухолевых применений. Однако был предложен весьма перспективный подход, сочетающий потенциал БПС для костного таргетирования с цитотоксическими агентами. Это было подтверждено как in vivo, так и in vitro исследования показали, что новые поколения БПС в сочетании с цисплатином оказывали синергическое действие на клетки рака желудка и легких. Поэтому, coadministration обоих мог быть полезн для подавления опухоли и ремонта ткани. Исследования показали, что молекулярное таргетирование ингибиторов фермента с помощью BPs является еще одним перспективным подходом для лечения рака. Установлено, что сенсибилизирующая характеристика золедроната к действию ингибитора ответственна за рецессию заболевания. Таким образом, любые опухоли костей или метастазы могут быть синергически нацелены благодаря селективной и уникальной способности BPs. Эта стратегия, по сути, представляет собой более широкую концепцию доставки лекарств. В данной работе было показано несколько примеров успешного сочетания БПС как “костных искателей” с терапевтическими агентами. Однако до тех пор, пока BPs являются до сих пор наиболее селективными костно-целевыми фратриями, существует множество представлений о будущем использования их костных потенций, как показали большинство текущих исследований. CAs, используемый в МРТ, позволяет проводить специфическую костную диагностику с более глубоким фокусом на костно-мягкотканый барьер. Ученые даже способны "нагрузить" такие модели фармакофором, образующим тераностическое средство. Поскольку CAs, используемые в МРТ, содержат парамагнитные ионы, такие как Gd, их замена на радионуклид, такой как 99m Tc, превращает такие модели в SPECT/CT CAs со специфическими костно-чувствительными особенностями и проявляет потенциальную болеутоляющую способность в паллиативной терапии. Таким образом, из-за их уникального сродства к кости, число применений БПС будет умножаться вместе с их дальнейшими исследованиями.
Несомненно, что для выявления всех элементов, ограничивающих эффективность разработанных до настоящего времени конъюгатов ад, необходимы многочисленные доклинические и клинические исследования. Однако можно полагать, что основанная на БП костно-таргетная терапия приближает ученых на один шаг к успешной стратегии лечения, которая позволит снизить смертность или даже вылечить пациентов с заболеваниями костей различной этиологии.