6.2. Доставка лекарственных средств c бисфосфонатами в качестве " костезаискивающих агентов”
В дополнение к сочетанию БПС с другими лекарственными средствами, как указано выше, применение БПС может быть расширено с использованием стратегии конъюгации. Эта стратегия основана на ковалентном связывании БПС с другими лекарственными средствами, образующими новый химический объект. БПС и лекарства можно проспрягать через сразу скрепление или соответственно конструированный расщепляемый линкер. Цель этой стратегии заключается в том, чтобы объединить костеобразующие свойства БПС с их вышеупомянутым потенциалом проявлять синергические, или аддитивные, лекарственные взаимодействия ( Farrell et al., 2018; Nadar et al., 2017). БПС, благодаря их высокому сродству к костному матриксу ГК, предназначены для точной доставки связанного препарата к месту повреждения костей различной этиологии, например, при онкологических заболеваниях костей. В последствии, после отпуска, лекарства достигают высокой местной концентрации. Другие преимущества этой стратегии включают увеличение периода полувыведения лекарственных средств и уменьшение системного воздействия цитотоксических препаратов, тем самым уменьшая системную токсичность ( Farrell et al., 2018). Лекарственная доставка, направленная на костные клетки, уже была рассмотрена в нескольких работах. Улудаг представил новаторский обзор костно-специфических моделей, основанный в основном на BPs ( Uludağ, 2002). Автор, как опытный костный фармаколог, также поделился важнейшими проблемами, которые были решены при поиске потенциального "костезаискивающего агента", который включал в себя пероральную биодоступность, взаимодействие с белком плазмы, а также стабильность молекулы и ее обмен на костных тканях. В ходе исследования были представлены многообещающие результаты на моделях мелких животных, однако автор указал, что следующий этап требует соотнесения этих результатов с несвязанными носителями, а дальнейшие исследования на крупных животных необходимы до клинических испытаний.
Редер и его коллеги представили критический обзор, посвященный связывающему сродству нескольких классических БП и их эффекту в качестве носителей для терапевтических, противоопухолевых и визуализирующих приложений ( Cole et al., 2016). Кроме того, были обсуждены особенности будущих систем доставки костно-таргетных препаратов, которые продемонстрировали значительный прогресс в этой области со времени первых исследований Улудага. По мнению исследователей, главная задача состоит в том, чтобы правильно спроектировать целевой лиганд и решить размер полезной нагрузки и троса. Одним из таких успешно разработанных лигандов является OsteoSense™, который используется в доклинических исследованиях заболеваний костей и проявляет флуоресценцию и высокую костную специфичность благодаря BP moiety.1 Дополнительное исследование было представлено Aderibigbe et al. в которой обсуждались многочисленные платформы доставки в сочетании с BPs ( Aderibigbe et al., 2016).
Еще одним фактором противоопухолевой активности БПС является уникальная специфичность, которую они проявляют в таргетной терапии. Многие конъюгаты БПС с известными цитотоксическими препаратами были разработаны, синтезированы и испытаны как в исследованиях in vitro, так и на животных моделях. Например, Agyin et al. было продемонстрировано in vitro, что конъюгат Алендроната с ингибиторами протеасом ( рис. 4) значительно увеличивает апоптоз клеток множественной миеломы в доз-зависимом образе ( Agyin et al., 2013). Тесты In vitro и in vivo с использованием этидронат–цитарабинового соединения МБК-11 были выполнены Reiholz et al. (Рис. 4). МБК-11 вводили мышам, которым ортотопически прививали клетки рака молочной железы мышей, а также мышам, которым системно вводили клетки множественной миеломы человека. Авторы наблюдали, что МБК-11 улучшал МПК, резко подавлял пролиферацию раковых клеток и увеличивал общую выживаемость мышей, которым вводили клетки множественной миеломы. Администрация МБК-11 также эффектно уменьшила тяготу опухоли косточки и увеличила том косточки в метастатических вызванных рак молочной железы мышах. Однако в этой модели не было отмечено значительного продления выживаемости. Конъюгат этидронат-цитарабин хорошо переносился даже иммунодефицитными мышами ( Reinholz et al., 2010). МБК-11 один из немногих терапевтических конъюгатов БП одобренных для клинических испытаний в онкологии. Изучение участка I клинического испытания с этим конъюгатом (NCT02673060) показало многообещающие результаты ( Zinnen et al., 2017).
Weinreich et al. изучена цитостатическая активность нового конъюгата антиметаболит-БП (5-фтор-2' - дезоксиуридин-Алендронат, 5-ФДУ-алэ) в отношении клеточных линий аденокарциномы желудка ( Рис.1). 4). К сожалению, исследования in vitro показали, что 5-FdU-Ale обладает более низкой активностью по сравнению со смесью 5-FdU с алендронатом и алендронатом в одиночку. Это было связано с высокой гидролитической стабильностью этого конъюгата. Столь же низкая скорость метаболизации 5-FdU-Ale наблюдалась in vivo ( Weinreich et al., 2012). В недавнем исследовании Schem et al. оценивали действие 5-ФДУ-алэ у мышей с костными метастазами от рака молочной железы. Авторы продемонстрировали, что 5-ФДУ-алэ одновременно снижал резорбцию костной ткани и ингибировал рост опухоли. Кроме того, формирование новой кости было значительно быстрее у мышей, получавших 5-FdU-Ale, чем у тех, кто получал только Алендронат ( Schem et al., 2017).