Бисфосфонаты-это гораздо больше, чем просто препараты для лечения заболеваний костей. Продолжение

6.1.2. Бисфосфонаты в терапии рака

Несомненно, рак является одной из основных причин смертности в современном мире. Тот факт, что Глобальное бремя рака постоянно растет, вызывает тревогу. Международное агентство по исследованию рака ( МАИР) прогнозирует, что число новых случаев рака может увеличиться с 18,1 миллиона, по оценкам, в 2018 году до 29,5 миллиона в 2040 году (Ferlay et al., 2019). Поэтому разработка соответствующих терапевтических стратегий для лечения рака становится одной из важнейших задач медицины. Как in vitro, так и in vivo исследования и несколько доклинических исследований показали, что БПС представляют собой группу лекарственных средств, обладающих плейотропным действием, в том числе противоопухолевой активностью ( Clézardin, 2013 ). В дополнение к вышеуказанным положительным антирезорбтивным эффектам, БПС проявляют многократную противоопухолевую активность. Показано, что БПС противодействует росту опухолей и их метастазированию в мягкие ткани. Однако точные механизмы этих действий неизвестны. На основании многочисленных доклинических исследований предполагается, что БПС оказывает как прямое, так и косвенное противоопухолевое действие ( Stresing et al., 2007). БПС может действовать непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя их апоптоз. Кроме того, эти соединения ингибируют пролиферацию, адгезию и инвазию опухолевых клеток, которые отвечают за возникновение метастазов. Кроме того, БПС действуют опосредованно на опухолевые клетки через антиангиогенный механизм и/или стимуляцию иммунной системы путем активации γδ Т-клеток ( Gnant and Clézardin, 2012 ; Van Acker et al., 2016). Тем не менее, вполне вероятно, что доминирующая противоопухолевая активность БПС в костной ткани основана на ингибировании остеокластов. Этот механизм приводит к возмущению местной среды и создает более благоприятную микроокружение для эрадикации метастатических опухолевых клеток, вмешиваясь во взаимные взаимодействия между раковыми, костными и кроветворными популяциями стволовых клеток ( Beuzeboc and Scholl, 2014 ).

В онкологии БПС обычно используются для профилактики и / или лечения скелетных осложнений, которые часто сопровождают прогрессирующие онкологические заболевания или являются побочным эффектом применения противоопухолевой терапии. Одним из наиболее частых осложнений солидных опухолей является метастазирование костей. Метастазы этого типа встречаются более чем у 60% больных с распространенным раком молочной железы, предстательной железы и щитовидной железы. Кроме того, заболевание также распространяется на кости в случае меланомы, рака мочевого пузыря и почечно-клеточного рака ( Таблица 3). Это часто бывает с множественной миеломой, потому что почти у всех пациентов развиваются скелетные осложнения, вызванные раком ( Coleman, 2001 ; Macedo et al., 2017 ; Sousa and Clézardin, 2018).

Таблица 3 . Относительная частота и прогноз метастазирования костной ткани по типу опухоли у больных с прогрессирующей метастатической болезнью.

Тип ракаУровень заболеваемостиМедиана выживаемости (мес)Пятилетняя выживаемостьМиелома95–100%2010%Грудь65–75%19–2520%Простата65–75%12–5325%Легкое30–40%6–7<5%Почка20–25%<1210%Щитовидная железа60%4840%Мочевой пузырь40%6–95%Меланома15–45%<6<5%

Данные адаптированы из ( Macedo et al., 2017) и ( Арвело и др., 2016).

Предполагается, что интенсивное костное ремоделирование, вызывающее повышенную активность остеобластов и остеокластов в месте костного метастазирования, приводит к образованию среды, симбиотически способствующей росту опухоли и разрушению кости ( Hernandez et al., 2018). Сложные механизмы костных метастазов были описаны в нескольких обзорах (Mundy, 2002 ; Roodman, 2004 ; Waning and Guise, 2014 ). Метастазы в кости связаны с развитием связанных со скелетом событий (SREs), таких как боль и патологические переломы, сдавление спинного мозга после перелома позвонков и гипокальциемия (Coleman, 2006). Пациенты с метастатическими солидными опухолями имеют более неблагоприятный прогноз и более короткую общую выживаемость. Более того, наличие костных метастазов обычно является противопоказанием к хирургической резекции первичной опухоли ( Gdowski et al., 2017). Рак-индуцированное скелетное осложнение вызывает высокую истощаемость у пациентов и ускоряет прогрессирование заболевания, часто приводя к медиане выживаемости менее 2 лет ( Coleman, 2006 ).