6. Плейотропные применения бисфосфонатов
BPs-это интересный класс соединений с несколькими приложениями. Ниже рассматривается широкий спектр применения БП, основанный на их биологической активности.
6.1. Терапия
6.1.1. Бисфосфонаты в лечении заболеваний, характеризующихся избыточной резорбцией костной ткани
В качестве препаратов, оказывающих существенное влияние на кальциевый обмен, БПС были открыты в 1970-х гг. после поиска стабильных аналогов пирофосфата, который является естественным регулятором минерализации костной ткани, БПС (клодронат и этидронат) впервые были клинически применены для ингибирования кальцификации ( Russell et al. , 1999). После этого успешного применения были разработаны и проданы в качестве клинически ценных лекарственных средств более эффективные соединения БП с боковой цепью, содержащей атомы азота-сначала Памидронат, затем Алендронат и ибандронат с боковой цепью аминоалкила, и, наконец, ризедронат, а также золедронат с гетероароматическим кольцом в боковой цепи ( Widler et al., 2002).
Общеизвестно и хорошо документировано, что БПС особенно эффективны в уменьшении или предотвращении костных повреждений, и поэтому они широко используются в клиническом лечении костных заболеваний, характеризующихся патологическими особенностями, возникающими в результате чрезмерной активности остеокластов, особенно болезни Педжета костей и остеопороза.
6.1.1.1. Болезнь Пейджета костей
Болезнь кости Пэджета-это хроническая патология, которая приводит к увеличению и ослаблению костей. Это связано с чрезмерной интенсивностью процессов костного ремоделирования в пораженных костных тканях. Приблизительно 3% населения старше 40 лет страдают этим заболеванием ( Rodan and Martin, 2000). Характерной гистологической особенностью этого заболевания является наличие гигантских многоядерных остеокластов, которые чрезвычайно активны в процессе костной резорбции ( Kanis, 1991). С другой стороны, также ускоряется процесс костеобразования, в результате чего наблюдается большее количество остеобластов и увеличивается их поверхность. Скорость костеобразования при течении этого заболевания может быть примерно в 6-7 раз выше нормы (Seitz et al., 2009). Количество остеоцитов также увеличивается, и их расположение гораздо менее организованно. Чрезмерная активность остеобластов увеличивает скорость роста длинных костей примерно на 1 см в год ( Renier and Audran, 1997). Уровень маркеров костного обмена должен быть измерен для диагностики болезни Пейджета. Самым лучшим и наиболее широко используемым молекулярным маркером является щелочная фосфатаза (АЛФ), что обусловлено ее доступностью и низкой стоимостью. Активность АЛП увеличивается с течением времени по мере прогрессирования заболевания ( Cundy and Reid, 2012; Muschitz et al., 2017). Это заболевание приводит к боли в костях, деформации скелета, переломам, остеоартрозу, а иногда даже к неврологическим или сердечно-сосудистым осложнениям ( Cundy and Reid, 2012 ; Davie et al., 1999; Reid and Hosking, 2011).
Ранние исследования этидроната показали различия в эффектах этого БП по сравнению с кальцитонином, еще одним клинически используемым антирезорбтивным агентом, который, как было показано, только снижает биохимические маркеры костного оборота с быстрым рецидивом после его прекращения. Этидронат, особенно в более высоких дозировках (10-20 мг/кг/сут), вызывал быстрое снижение маркеров костного ремоделирования, которое было более эффективным, чем наблюдаемое при применении кальцитонина. Важным наблюдением было то, что биохимическая реакция и уменьшение боли были связаны с дозой препарата. Было установлено, что суммарная доза этидроната, вводимая в течение 3-6 месяцев, была более важной, чем частота введения ( Khairi et al., 1974). Ранние клинические испытания продемонстрировали повышенную эффективность этидроната в контроле высокоактивного заболевания по сравнению с кальцитонином. Кроме того, в отличие от кальцитонина, для которого ответы были максимальными примерно через 6 месяцев, этидронат показал постепенное влияние на ремоделирование костной ткани во время курса лечения. Другим важным отличием было то, что реакция, вызванная кальцитонином, длилась только до его использования, в то время как ад непрерывно высвобождалось по мере прогрессирования резорбции, что приводило к стойкому ответу даже после прекращения лечения (Masarachia et al., 1996).
Похоже, что клодронат никогда не получал особого внимания, вероятно, потому, что он был затенен внутривенным памидронатом, введенным на фармацевтический рынок в качестве следующего скачка в лечении болезни Пейджета костей. Однако его использование привело к существенным изменениям в лечении этого заболевания. Клодронат, используемый в оптимальной дозе 800 мг / сут в течение 6 месяцев, был более мощным, чем этидронат, в обеспечении нормального уровня оборота костной ткани. Исследования показали, что применение этого препарата в больших дозах не оказывало более эффективного влияния на уменьшение оборота костной ткани или продолжительность ремиссии, но эти исследования были первыми, кто пришел к выводу, что продолжительность биохимической ремиссии зависела от Надира посттерапевтического оборота костной ткани. Клодронат был первым БП, который вводили внутривенно в высоких дозах, согласно концепции общей дозы ( Delmas et al., 1982 ; Reid and Hosking, 2011).
Использование тилудроната привело к хорошему контролю за оборотом костной ткани, не вызывая дефектной минерализации, и исследования подтвердили предположения, которые уже были сделаны с использованием клодроната. Простые, известные до сих пор БП первого поколения вплоть до открытия азотсодержащих БП, оставались препаратами выбора ( Roux et al., 1995). Хотя эти БП первого поколения больше не используются для лечения болезни Пэджета, их вклад в понимание сущности самой болезни и того, как она лечится, настолько значителен, что здесь его нельзя опустить.
Прорывом в применении БПС при лечении болезни Пэджета стало сообщение о том, что резорбция костной ткани вернулась к нормальному уровню через неделю лечения памидронатом, в то время как процесс костеобразования стабилизировался в течение 3-6 месяцев, а также количество остеобластов и остеокластов снизилось до нормального диапазона ( Frijlink et al., 1979). Памидронат проявлял гораздо большую потенцию, что объяснялось присутствием в его структуре атома азота. Он также хорошо переносился и оставался в костях в течение длительного времени ( Harinck et al., 1987).
Сравнительные исследования с использованием плацебо и этидроната в качестве референтного препарата показали, что Алендронат был высокоэффективен в нормализации уровня АЛП у 60-70% больных ( Reid et al., 1996; Siris et al., 1996). Другим важным наблюдением за испытаниями с лечением алендронатом был стойкий биохимический ответ на этот препарат. Ризедронат также был протестирован по сравнению с этидронатом ( Miller et al., 1999). Эти пероральные азотсодержащие БПС хорошо переносились и обеспечивали купирование болевого синдрома. Ибандронат также был эффективен в контроле активности болезни Пэджета, хотя он и не был разработан для этой цели ( Reid and Hosking, 2011 ).
Наконец, было установлено, что золедронат имеет самое высокое сродство к кристаллам ГК и является наиболее мощным ингибитором фермента FPPS, который является мишенью для этого класса препаратов. В клинических исследованиях он нормализовал уровень АЛП в большей степени (у 89% пациентов) по сравнению с ризедронатом (58%). Должный к своему быстрому действию, золедронат также более быстр в улучшать качество жизни пациента, включая сброс боли ( Reid et al., 2005). Наиболее впечатляющим наблюдением было то, что даже после 2 лет его инфузии терапевтический ответ сохранялся у 98% пациентов, получавших этот препарат. Высокая потенция золедроната позволяет ему контролировать активность заболевания в течение многих лет после всего лишь одной дозы ( Hosking et al., 2007; Reid et al., 2005).
Применение БПС рекомендуется для лечения активного заболевания Пэджета у большинства пациентов с риском развития будущих скелетных осложнений. Дозировки различных, ранее обсуждавшихся препаратов БП, которые в настоящее время широко используются в лечении болезни Пэджета, приведены в таблице 2 .
Таблица 2 . Рекомендации дозы для БПС в обработке остеопороза и заболевания Пэджета.
БисфосфонатЛечебная доза лекарственного средстваОстеопорозболезнь ПеджетаАлендронат10 мг по раз ежедневно или
70 мг по раз еженедельно40 мг ежедневно в течение 6 месяцевРизедронат5 мг по раз ежедневно или
35 мг по раз еженедельно или 150 мг по раз ежемесячно30 мг ежедневно в течение 2 месяцевИбандронат2,5 мг по раз ежедневно или
150 мг по раз еженедельно или 3 мг Ив каждые 3 месяца6 мг или 12 мг внутривенно однократноЗоледронат5 мг внутривенно один раз в год5 мг внутривенно однократно
Сокращения: PO = устно; IV = внутривенно. Данные адаптированы из ( Muschitz et al., 2017 ) и ( Tu et al., 2018).