4. Механизм действия бисфосфонатов
Открытие того, что БПС может не только препятствовать росту, но и растворению кристаллов ГК, стало краеугольным камнем для дальнейшего исследования их способности ингибировать резорбцию костной ткани ( Fleisch, 2000 ; Fleisch et al., 1969). По мере синтеза новых моделей более мощных БП стало очевидно, что физико-химические свойства сами по себе не достаточны для объяснения их биологической активности. Это наблюдение привело к гипотезе, что клеточные взаимодействия должны быть вовлечены.
На клеточном уровне механизм действия БПС основан на ингибировании резорбции костной ткани путем их селективного связывания и адсорбции на минеральной поверхности кости. После того как БПС интернализуются костно-резорбирующими клетками (остеокластами), они вмешиваются в биохимические процессы этих клеток, индуцируя их апоптоз ( Russell and Rogers, 1999 ; Russell et al., 2008). Однако, хотя терапевтическая активность БПС зависит главным образом от их ингибирующего действия на остеокласты, все большее внимание уделяется их воздействию на другие костные клетки, такие как остеобласты и остеоциты (Maruotti et al., 2012; Плоткин и др., 2011 ; 2006; Xu et al., 2013).
На молекулярном уровне биохимические механизмы действия БПС различаются в зависимости от их структуры, что является основанием для их классификации по крайней мере на две группы ( Рис.1). 3). Более простые безазотистые БП, такие как клодронат и этидронат, ведут себя как пирофосфатные аналоги, метаболически включаясь в стабильные аналоги АТФ через действие аминоацил-тРНК-синтазы ( Rogers et al., 1996, 1992). Внутриклеточное накопление этих негидролизуемых метаболитов в составе остеокластов вызывает дефицит функциональных АТФ, а также ингибирует митохондриальную АДФ/АТФ транслоказу, приводя к апоптозу остеокластов ( Frith et al., 2001; Lehenkari et al., 2002). Напротив, более мощные азотсодержащие БПС индуцируют апоптоз остеокластов путем ингибирования биосинтетического пути мевалоната, который участвует в производстве холестерина и изопреноидных липидов, в том числе изопентенилпирофосфата (ИПФ), а также фарнезилпирофосфата (ФПП) и геранилгеранилпирофосфата (ГГПП). Основной мишенью этой группы БПС является фарнезилпирофосфатсинтаза (ФППС), которая является одним из ферментов, участвующих в этом пути, который метаболизирует пирофосфатсодержащие изопреноидные липиды ( Dunford et al., 2001; Ebetino et al., 2011). ФПП и ГГПП необходимы для посттрансляционного пренилирования малых G-белков, таких как Rho, Rac, Ras и Rab. Эти ключевые G-белки, которые пренилируются в остатке цистеина, регулируют различные клеточные процессы, необходимые для функционирования остеокластов, включая их созревание и выживание. Поэтому ингибирование ФПП приводит к потере резорбционной способности остеокластов или ингибирует остеокластогенез ( Rogers et al., 1999; Russell et al., 2008). Механизм действия БПС частично сходен с таковым у статинов, так как они оба ингибируют ферменты, участвующие в мевалонатном пути, но статины принимают участие в одной из первых стадий этого пути и ингибируют ГМГ-КоА редуктазу ( Staal et al., 2003).
Недавно был предложен новый механизм действия для азотсодержащих БПС, таких как золедронат и ризедронат, включающий прямое ингибирование киназы EGFR. Было показано, что аналоги АТФ, включенные с БПС, действуют как ингибиторы клеточных сигнальных путей ( Malwal et al., 2018).
5. Фармакокинетика и побочные эффекты бисфосфонатов
Препараты БП можно вводить внутрь или внутривенно. При приеме внутрь их всасывание из желудочно-кишечного тракта очень низкое. Чтобы преодолеть этот недостаток, следующий прием условия указаны для перорального введения БПС: они должны назначаться после продолжительной быстро, только с воды, не менее 30-60 мин до первого приема пищи, и любую еду или напитки, содержащие двухвалентные ионы металла не должны быть потреблены в течение 2 ч после приема препарата (ту соавт., 2018; Watts and Diab, 2010). Последнее особенно важно, поскольку пероральные БПС хелатируют катионы двухвалентных металлов, таких как кальций и магний, в желудочно-кишечном тракте и подвергаются трансформации в еще более бедные абсорбируемые комплексы, что существенно снижает или даже блокирует их биодоступность в качестве лекарственных средств ( Ezra and Golomb, 2000 ). Однако даже при строгом соблюдении этих рекомендаций поглощается лишь 1-3% введенной дозы БПС, из которых около 50% быстро выводится почками, а остальное накапливается в костях и высвобождается в процессе костной резорбции (Кремерс и Папапулос, 2011 ; Watts and Diab, 2010). Как уже упоминалось ранее, присутствие Р–С-Р мойеты в структуре БПС делает их устойчивыми к гидролизу. Только nonnitrogen BPs (клодронат, этидронат) метаболизируются до цитотоксических аналогов АТФ ( Frith et al., 1997). Другие БПС не подвергаются метаболизму в организме человека и выводятся неповрежденными почками (Waalen, 2010 ; Watts and Diab, 2010). Таким образом, пациенты с нарушением функции почек должны проявлять особую осторожность во время лечения БПС. Меры предосторожности должны также приниматься в случае сердечной недостаточности, гиперчувствительности к компонентам препарата, гипокальциемии, беременности и лактации, взаимодействия с другими лекарственными средствами и желудочно-кишечных расстройств, особенно когда рассматривается пероральное лечение ( Abrahamsen, 2010 ; Das and Crockett, 2013 ).
БПС являются одной из наиболее широко изученных групп лекарственных средств и были внедрены в клиническую практику более 40 лет назад. Их профиль безопасности выдерживал возможности акутовой клинической реальности и общей пользы. Действительно, БП считаются безопасными лекарственными средствами, в случае которых их клинические преимущества перевешивают некоторые из рисков, сообщаемых при их использовании ( Pazianas and Abrahamsen, 2011 ). Остеонекроз челюсти, характеризующийся появлением обнаженной кости в челюстно-лицевой области и сохранением этого состояния в течение минимум 8 недель, является тяжелым, хотя и редким побочным эффектом лечения БПС (Giger et al., 2013; Rizzoli et al., 2008; Watts and Diab, 2010). По оценкам, частота этого неблагоприятного события колеблется от 1 на 10 000 до 1 на 100 000 пациенто-лет, и около 10% пациентов с миеломой, получавших БПС внутривенно в высоких дозах, испытывают этот побочный эффект ( Khosla et al., 2007). Среди факторов, которые могут способствовать повышенному риску остеонекроза, - плохая гигиена полости рта и связанные с ней стоматологические проблемы, Рак, химиотерапия и кортикостероиды ( Ghoneima et al., 2010; McClung et al., 2013). Еще одним возможным побочным эффектом лечения БПС является атипичный перелом шейки бедренной кости. По-видимому, риск такого перелома возрастает с увеличением продолжительности лечения БПС ( Schilcher et al., 2011; Shane et al., 2010). По мере того как БПС уменьшает оборачиваемость косточки, тариф ремонта микроповреждения косточки также уменьшен. Многие литературные источники предполагают, что лечение БПС парадоксально увеличивает риск атипичных переломов при одновременном снижении риска переломов костей, характерных для остеопороза ( Armamento-Villareal et al., 2006; Aspenberg et al., 2010; Cermak et al., 2010; Neviaser et al., 2008; Висекруна и др., 2008). Нельзя исключать, что поскольку БПС назначают пациентам с высоким риском переломов, риск атипичных переломов еще больше возрастает в этой группе пациентов, хотя БПС не связаны непосредственно с этим видом переломов. Однако было установлено, что риск атипичных переломов костей значительно снижается после прекращения лечения БПС ( Schilcher et al., 2011). Кроме того, раздражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта является установленным побочным эффектом перорально принимаемых препаратов. Такие нарушения чаще всего связывают с азотсодержащими БП, такими как Памидронат, и риск их возникновения можно обойти внутривенным введением этих препаратов ( Abrahamsen, 2010 ; Pazianas and Abrahamsen, 2011 ). Другие побочные эффекты, которые наблюдались во время лечения БПС, включают следующее: частые гриппоподобные симптомы, такие как тошнота, лихорадка или усталость ( Bock et al., 2007; Reid et al., 2010; Tanvetyanon and Stiff, 2006); редкие боли в костях, мышцах и / или суставах ( Wysowski and Chang, 2005 ); глазное воспаление ( Pazianas and Abrahamsen, 2011 ; Tanvetyanon and Stiff, 2006 ); и потенциально рак пищевода ( Wysowski, 2009 ). Однако в целом лишь незначительный процент пациентов, подвергающихся лечению БПС, особенно в пероральных формах, испытывают побочные эффекты, и следует подчеркнуть, что общие преимущества БПС превосходят потенциальные риски, связанные с их использованием. Кроме того, было установлено, что БПС полезны в улучшении выживаемости пациентов с костными метастазами ( Pazianas and Abrahamsen, 2011 ).