2. Предыстория открытия бисфосфонатов и их структурная аналогия с пирофосфатами
Бп были впервые химически синтезированы в 1865 году в Германии ( Меншуткин, 1865). Они главным образом были использованы как противокоррозионные и комплексообразующие агенты в продукции удобрений, тканей, и масла. Кроме того, эти соединения использовались в качестве смягчителей воды из-за их способности маскировать ионы кальция и тем самым ингибировать осаждение карбоната кальция, действие которого аналогично действию полифосфатов. Благодаря этому свойству, BPs были использованы в водных установках ( Blomen, 1995 ; Russell, 2011 ).
Биологическая активность БПС была обнаружена в ходе исследования механизма кальцификации и роли пирофосфата в этом процессе ( Fleisch and Neuman, 1961). С 1930-х годов было выдвинуто предположение, что полифосфаты выступают в качестве естественных регуляторов процесса кальцификации в физиологических условиях из-за их способности ингибировать отложение солей кальция. Флейш и его коллеги показали, что природный полифосфат, а именно неорганический пирофосфат (PPi), присутствует в жидкостях организма, таких как плазма и моча, и действует как ингибитор кальцификации путем связывания с кристаллами ГК ( Fleisch and Bisaz, 1962). Далее было высказано предположение, что патологические нарушения, такие как образование камней в почках, вызваны нарушениями в метаболизме пирофосфата. Также предполагалось, что минерализация костной ткани может регулироваться путем воздействия на уровень ИПП, что стало предметом дальнейших исследований ( Russell, 1965 ; Russell et al., 1971). Попытки применения пирофосфата включали индуцирование кальцификации в кровеносных сосудах и почках у лабораторных животных и были успешны только при прямом введении соединения. Однако было установлено, что перорально введенный пирофосфат подвергается быстрому гидролизу в желудочно-кишечном тракте. Поэтому затем были найдены соединения, которые были бы устойчивы к ферментативному гидролизу, и это требование было выполнено BPs. В отличие от пирофосфатов, БПС были способны предотвращать кальцификацию у животных после перорального введения ( Fleisch et al., 1970; Рассел и Роджерс, 1999). Эта особенность, наряду с их недавно обнаруженной способностью препятствовать растворению кристаллов ГК, позволила использовать БПС для лечения нарушений обмена кальция в организме человека ( Fleisch, 2002 ).
BPs-это синтетические аналоги PPi с двумя фосфонатными группами, связанными с центральным атомом углерода (рис. 2 а). Этот характерный P–C-P остов в структуре БПС делает их устойчивыми к разрушению ферментативным гидролизом в отличие от гидролитически нестойкой P–O–P связи, присутствующей в структуре пирофосфата. Дополнительные боковые цепи R 1 и R 2, присоединенные к центральному атому углерода, отвечают за широкий спектр биологической активности БП ( Abdou and Shaddy, 2009 ; Russell, 2011 ; Widler et al., 2002).
3. Взаимосвязь между строением и активностью бисфосфонатов и классификация бисфосфонатов
Исследования по изучению структурно-активных связей БПС показали, что активность этих соединений зависит от наличия Р–С–Р моиты, которая действует как так называемый костный крючок и отвечает за их сильное сродство к ГК ( Abdou and Shaddy, 2009 ; Papapoulos, 2008 ). Связывание БПС с га происходит путем хелатирования ионов кальция на поверхности кристаллов костного Апатита двумя фосфонатными группами в непосредственной близости (Рис.2). 2 А) приводит к образованию бидентатного хелатора ( Iafisco et al., 2008).
Тип боковых цепей, присутствующих в BPs, также является важным фактором, определяющим их активность. Было установлено, что если R 1 является он-группой, то направленность BPs на минеральные поверхности костей и предотвращение роста и растворения кристаллов ГК усиливаются за счет образования трезубцовой связи ( Russell et al., 2008; Shinoda et al., 1983 ), в то время как трехмерная конформация боковой цепи R 2 определяет антирезорбтивную потенцию BPs, а также их сродство к связыванию с костным минералом. Было показано, что БПС, содержащие азот в R 2 группа оказывала более высокое сродство к HA, чем nonnitrogen BPs ( Lawson et al., 2010; Russell, 2011).
В целом, БП классифицируются на основе их химической структуры в три поколения, имеющих различные антирезорбтивные потенции. По своей структуре БП подразделяются на безазотистые (первое поколение) и азотсодержащие соединения. Этидронат, клодронат и тилудронат являются клинически одобренными nonnitrogen BPs. Среди наиболее известных азотсодержащих БПС следует отметить Памидронат, Алендронат и ибандронат (второе поколение), а также ризедронат и золедронат (третье поколение) (Рис.2). 2 Б).
Атом азота, присутствующий в структуре, влияет на антирезорбтивную потенцию азотсодержащих БПС, увеличивая ее в 10-10 000 раз по отношению к ненитрогенным БПС ( табл.1 ) ( Ding et al., 2018; Dunford et al., 2001). Наличие положительно заряженной группы R 2 позволяет связывать БП с минеральной поверхностью кости, впоследствии увеличивая его сродство к отрицательно заряженным фосфонатным группам, возникающим в результате электростатических взаимодействий ( Russell et al., 2008). Еще одним важным фактором, обусловливающим более высокое сродство азотсодержащих БП к костному минералу по сравнению с теми, в структуре которых отсутствует азот, является возможность образования водородных связей между аминогруппой БП и поверхностью ГК; примером таких БП является Алендронат со свободной аминной частью ( Рис.2). 2 а) (Bosco et al., 2015). Они объясняют сильное сродство BPs к костной ткани, что способствует их текущему применению в костно-таргетной терапии.
Таблица 1 . В настоящее время назначают БПС и их относительную антирезорбтивную потенцию.
Родовое названиеТорговая маркаОтносительная антирезорбтивная потенция аДоставкаЭтидронатDidronel
Didrocal
Etidrocal
Etiron1Перорально и внутривенноКлодронатBonefos
Classeon1–10Оральный сексТилудронатSkelide10Оральный сексПамидронатАредия100ВнутривенныйАлендронатFosamax
Fosavance
Adrovance
Act Алендронат
Бимосто100–1000Оральный сексИбандронатBoniva
Bonviva
Iasibon1000–10,000Перорально и внутривенноРизедронатАктонель1000–10,000Оральный сексЗоледронатAclasta
Zometa
Reclast>10,000Внутривенныйодин
Антирезорбтивная потенция БПС измеряется относительно этидроната. Данные адаптированы из ("DrugBank,".; Ghoneima et al., 2010 ; Гудчайлд и Дональдсон, 2018).