7. Эффекты фармакологических вмешательств для кардиопротекции против доксорубицина и трастузумаб-индуцированной кардиотоксичности: доклады об исследованиях in vivo
В исследовании с использованием мышей C57Bl / 6 было обнаружено, что NACA подавляет окислительный стресс и апоптоз ( Gong et al., 2016). NACA проявляет защитные эффекты против Докс-и ТРЗ-опосредованной кардиотоксичности у мышей путем ослабления степени окислительного стресса и апоптоза ( Goyal et al., 2016). Докс способствует повышению регуляции рецепторов ангиотензина 1 типа и ренина плазмы крови ( Arnolda et al., 1985; Zong et al., 2011). Кроме того, было обнаружено, что Trz регулирует ангиогенез, мощный ингибитор нейрогулинового (NRG) сигнального пути выживания (DA.). Кроме того, Trz может активировать оксидазу NADPH, что приводит к усилению продукции супероксида (O 2 ·- ) ( Rochette et al., 2015; Wang HY et al., 2017). Интересно, что профилактическое введение антагониста ренин-ангиотензиновой системы, включая Алискирен, Периндоприл и вальсатан, могло бы смягчить неблагоприятное ремоделирование сердца и улучшить выживаемость в хронической мышиной модели Dox - и Trz-индуцированной сердечной дисфункции ( Akolkar et al., 2015). Резюме этих выводов приводится в таблице 5 .
Таблица 5 . Влияние фармакологических вмешательств на эффективность кардиопротекции против доксорубицин - и трастузумаб-индуцированной кардиотоксичности: доклады об исследованиях in vivo.
Модель исследованияПротокол исследования (препарат / доза / маршрут / длительность)ВмешательствоОсновные результатыТолкованиеСсылка.Сердечная функцияОкислительный стрессАпоптозИсследование на выживание•
C57BI / 6 женские мыши
•
Докс / 20мг / кг / И. П. / разовая доза+ТРЗ/10мг/кг/И. П. / разовая доза
Параметры определяли на 10-е сутки•
Пре-обработанный с Нака / 250мг / кг
-
↑ФВ
-
↓LVEDD
-
↓Комплексе O₂-
-
Ox OxPc
-
Casp Caspase3
•
НАКа ослаблял кардиотоксичность Докс+ТРЗ.
C57Bl / 6 мужские мыши
•
Dox/4mg / kg / wk / i. p. / 5wk+Trz / 4mg / kg / wk / i. p. / 5wks
Параметры были определены на 13 неделе•
Пре-обработанный с Алискирен/50мг / кг / орально/2 ЗКС и продолженный для 13вкс
•
Пре-обработанный Периндоприл/3мг / кг / орально/2вкс и продолженный для 13вкс
•
Предварительно обработанный Valsatan/10mg / kg / orally/2wk и продолжающийся в течение 13 ЗКС
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↑ФВ
-
↓LVID
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↑ФВ
-
↓LVID
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↑ФВ
-
↓LVID
-
↑выживание
-
↑выживание
•
Dox+Trz-индуцированная сердечная дисфункция была ослаблена профилактическим введением антагонистов рас.
Докс: доксорубицин; эф: фракция выброса; ФС: фракционное укорочение; ГЛЖ: внутренний диаметр левого желудочка; ЛВЭДД: конечный диастолический диаметр левого желудочка; NACA: N-ацетилцистеин Амид; Окспк: окисленный фосфатидилхолин; рас: ренин ангиотензиновая система; ТРЗ: Трастузумаб.
8. Заключение
Накопление доказательств от независимых исследований для того чтобы продемонстрировать что Dox-наведенная кардиотоксичность включает несколько механизмов включая те увеличивая оксидативный стресс, воспаление, апоптоз, дизрегуляцию аутофагии, и митохондриальную дисфункцию. Кроме того, становится очевидным, что химиотерапевтический препарат ТРЗ может потенцировать неблагоприятные эффекты опосредованной Доксом кардиотоксичности. На сегодняшний день было проведено несколько фармакологических вмешательств для противодействия этой кардиотоксичности на клеточных и животных моделях. Однако кардиопротективные эффекты этих вмешательств, исследованные в доклинических исследованиях, ожидают клинической валидации. Более глубокое понимание основополагающих механизмов, приводящих к кардиотоксичности, индуцированной Доксом, позволит нам разработать стратегии для достижения лучших результатов и, следовательно, предотвращения этих серьезных неблагоприятных последствий.
Декларация конкурирующих интересов
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.
Признание
Эта работа была поддержана грантом Научно-исследовательского стула NSTDA от Национального агентства по развитию науки и техники Таиланда (NC), грантов Исследовательского фонда Таиланда RTA6080003 (SCC), RSA5880015 (KS), программы TRF-Royal Golden Jubilee (NP и NC) и премии Центра передового опыта университета Чиангмая (NC).