5. Эффекты фармакологических вмешательств для кардиопротекции против доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности: доклады об исследованиях in vitro
Было продемонстрировано, что несколько вмешательств оказывают защитный эффект против вызванной Доксом кардиотоксичности в кардиомиоцитах. Мелатонин, метоксииндол, синтезируемый и секретируемый пинеальной железой ( Claustrat and Leston, 2015 ), является известным мощным антиоксидантным и противовоспалительным агентом (Claustrat and Leston, 2015 ; Nabavi et al., 2018). В клетках H9c2 мелатонин оказывал цитопротекторное действие против Докс-индуцированной клеточной токсичности через активацию AMPC и PGC1a и его нисходящего сигнального механизма (NRF1, TFAM и UCP2), которые участвуют как в антиапоптотическом, так и в антиоксидантном эффектах (Liu et al., 2018). Было показано, что гонокиол (HKL), небольшой полифенол молекулярной массы, полученный из рода Magnolia ( Fried and Arbiser, 2009), оказывает цитопротекторное действие против токсичности, вызванной Доксом, путем усиления функции митохондрий и улучшения повреждения митохондриальной ДНК посредством активации SIRT3 в первичных кардиомиоцитах ( Pillai VB et al., 2017). Сводные доклады с изложением этих выводов приводятся в таблице 4 .
Таблица 4 . Влияние фармакологических вмешательств на проявление кардиопротекции против доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности.
Модель исследованияПротокол исследования (препарат / доза / маршрут / длительность)ВмешательствоОсновные результатыInterpretationRef.Сердечная функция и биомаркерыОкислительный стресс / воспалениеАпоптозФункция митохондрийИсследование на выживаниеОтчет по результатам исследований in vitro•
H9c2
•
Dox / 1μm / 24h
•
Mel / 100 µM / 24h
-
Species активные формы кислорода
-
↓СРЕДНЕСРОЧНАЯ ОЦЕНКА
-
↓апоптоз
-
↑СПС
-
↑п-АМПК
-
↑PGC1a
-
↑NRF1
-
↑UCP1
-
↑TFAM
-
↑жизнеспособность клеток
•
Mel exerted cardioprotection against Dox-induced cytotoxicity by decr4easing oxidative stress via PGC1α pathway activation.
Первичные кардиомиоциты
•
Dox / 2μm / 24h
•
Dox / 5μm / 24h
•
HKL / 10 мкм / 24 ч
-
Species активные формы кислорода
-
↓8-оксо-ДГ
-
↑%трубчатых митохондрий
-
↓деполяризация
-
damage повреждение мтДНК
-
↑SIRT3
-
MF РНБ1
-
↑OPA1
-
↓жизнеспособность клеток
•
HKL activated SIRT3 and mitigated
Dox-induced cardiotoxicity by maintaining SIRT3 levels.Pillai VB et al. (2017)Отчет по результатам исследований in vivo•
C57Bl / 6 мужские мыши
•
Докс / 15мг / кг / И. П. / разовая доза
Параметры определяли на 7-е и 28-е сутки•
Pre-treated с UA / 80mg / kg / Day / S. Q. 1week перед Dox
-
↑ФВ
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↑p-eNOS
-
en эносмономер
/ коэффициент димера
-
↑Отсутствие продукции
-
↓CK-MB
-
Species активные формы кислорода
-
↓NOX4
-
↔апоптоз
-
CLE расщепленная каспаза 3
-
↑p-AKT
•
UA attenuated the cardiotoxic side effects of Dox by inhibiting eNOS uncoupling.
C57BI / 6 женские мыши
•
Докс / 20мг / кг / И. П. / разовая доза
Параметры определяли на 10-е сутки•
Пре-обработанный с Нака / 250мг / кг
-
↑ФВ
-
↓LVEDD
-
↓O2-
-
Ox OxPc
-
casp caspase3
•
NACA attenuated the cardiotoxic side effects of Dox.
Взрослые мыши мужчины C57BL / 6
•
Dox / 10mg / kg / i. p. / at день 1 и день 4
Параметры определяли на 8-е сутки•
Пре-обработанный с Мел / 20мг / кг / дай 1 день перед Докс
-
↑ФВЛЖ
-
↑LVFS
-
↓LVIDs
-
Species активные формы кислорода
-
↓СРЕДНЕСРОЧНАЯ ОЦЕНКА
-
↓апоптоз
-
↑СПС
-
↑п-АМПК
-
↑PGC1a
-
↑NRF1
-
↑UCP1
-
↑TFAM
•
Mel exerted cardioprotection against Dox-induced cardiotoxicity by preservation of mitochondrial homeostasis and decreasing oxidative stress and apoptosis via AMPK/PGC1α signaling.
Мыши C57BL / 6
•
Dox/1mg/kg/day/i.p. / 7 дней
Параметры определяли на 8-е сутки•
Пре-обработанный с ФБА / 30мг / кг / дай / П. О. / 14 днями и со-обработкой с Доксо на 7 дней
-
↓LVEDV
-
↓LVESV
-
↓LVIDd
-
↓фиброз
-
size размер кардиомиоцитов
-
↓CTGF
-
↓MMP2
-
↓АНП
-
↓BNP
-
↓ЛДГ
-
↓инос
-
↓Нитротирозин
-
↑каталаза
-
↓апоптоз
-
↓H2O2
-
↓ДЕРН
-
Succ сукцинат состояние 3
-
↑пируват малатное состояние 3, 4
-
degree термодинамическая степень сцепления
•
FBA exerted cardioprotection against Dox-induced cardiotoxicity by reducing oxidative stress and preservation of mitochondrial function.
Крысы Спраг-Доули
•
Докс / 3 мг / кг / каждые 2 дня / i. p. / 2wks
Параметры определяли через 24 ч после приема последней дозы Докса•
Совместное лечение с метом / 250 мг / кг / сут / P. O. / 2wk
-
flow аортальный поток
-
↑КО
-
↔ЗВ
-
thickness толщина миофибрилла
-
↓cTnT
-
↑LC3 II
-
↓p62
•
Treatment with Met increased cardiac protection against Dox induced cardiotoxicity via increased autophagy.
Мыши C57BL / 6N
•
Dox / 4mg / kg / wk / i. p.
/3wks
после 5 недель восстановления
• Ангии 1,4 мг / кг / сут / С. q. в течение 14 дней
определяли параметры на 5-й неделе•
Предварительно обработано 0,4% РВТ на 1 Вт
После инъекции Докса совместное лечение с диетой, содержащей 0,4%Rvt / wk / 3wk•
Докс+РВТ
-
↑HW / TL
-
SB SBP
•
Докс+Анги+РВТ
-
↑HW / TL
-
SB SBP
-
↑LVPWd
-
↑Лвдд
-
↑LVEDV
-
↑ЗВ
-
↑КО
•
Dox+Rvt
-
↓p38
•
Treatment with Rvt normalized molecular markers of cardiotoxicity and preserved heart ability to adapt, remodeling in response to hypertension.
Взрослый мужчина C57BL / 6 мышей
•
Dox/4mg / kg / wk / i. p. / 5wks
Параметры были определены на 13 неделе
•
Предварительно обработанный Алискиреном / 50 мг / кг / перорально/2wks и продолжающийся в течение 13 ЗКС
•
Предварительно обработанный Периндоприлом/3мг / кг / орально/2wks и продолжающийся в течение 13wks
•
Предварительно обработанный Вальсатаном / 10 мг / кг / перорально/2wks и продолжающийся в течение 13wks
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↑ФВ
-
↓LVID
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↑ФВ
-
↓LVID
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↑ФВ
-
↓LVID
-
↑survival
-
↑survival
-
↑survival
•
Dox-induced cardiac dysfunction was attenuated by the pre-treatment with RAS antagonists.
Мыши BALB / c
•
Докс / 5мг / кг / И. П. / каждые 15 дней / 45дней
Параметры определяли на 60-е сутки•
Пре-обработанный с ХКЛ / 0.2 мг / кг / дай 1 день раньше и продолжаемый на 60 дней
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↔HW / TL
-
↓Фиброз
-
↓8-оксо-ДГ
-
↓апоптоз
-
BC Bcl-2
-
↑SIRT3
-
↑OGG1
-
↓MnSOD
-
damage повреждение мтДНК
-
CIT цитратсинтаза
-
↑СПС
•
HKL can activate SIRT3 and mitigate Dox-induced cardiotoxicity by maintaining SIRT3 levels.
Мыши BALB / c
-•
РБК-Докс/5мг / кг / в день 0, 3, 6, 9
Параметры определялись на 14-е сутки
-
↑ФВ
-
↑КО
-
↑ЗВ
-
↓СВР
-
↑КАРТА
-
↑ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ РЕСУРСЫ
-
↑ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ
-
↓LVDP
-
↑LVSP
-
↑dP/dt
•
RBC-Dox decreased Dox-induced cardiotoxicity side effects.
CTGF: фактор роста соединительной ткани; CO: сердечный выброс; Dox: доксорубицин; EF: фракция выброса; FBA: бутират производный фенилаланин-бутирамид; FS: укорочение фракции; HKL: хонокиол; HW/TL: масса сердца/длина голени; LVEDD: конечный диастолический диаметр левого желудочка; LVDd: внутренний размер левого желудочка в диастолу; LVEDV: конечный диастолический объем левого желудочка; LVID: внутренний диаметр левого желудочка; LVPWD: задняя стенка левого желудочка в диастолу; Mel: мелатонин; met: метформин; MDA: МАЛОНОВЫЙ Диальдегид; mmp2: матриксная металлопротеиназа-2; NACA: N-ацетилцистеинамид; NRF1: ядерный дыхательный фактор 1; OxPC: окисленный фосфатидилхолин; PGC1a: активированный пролифератором Пероксисом коактиватор рецептора 1α; Rvt: ресвератрол; SBP: систолическое артериальное давление; SV: ударный объем; TFAM: митохондриальный фактор транскрипции A; UCP2: Отцепляющий белок 2; UA: урсоловая кислота.