Из таблицы 1, таблицы 2 видно, что длительность измерения функции сердца, однократная доза или многократная доза Докса, индуцирующая кардиотоксичность, способствует одному и тому же результату в краткосрочной и долгосрочной перспективе, тем самым указывает на необратимые эффекты Докса. Кроме того, дозировка Докса, используемая в клинических условиях, составляет приблизительно 60-75 мг/м2 ( Honkoop et al., 1997; Rahman et al., 1997 ), а кумулятивная доза менее 550 мг / м2, как было показано, снижает риск развития кардиотоксичности. Однако в сводке, приведенной в Таблице 1, Таблица 2, указывается кумулятивная доза не менее 119 мг / м2 это уже может привести к сердечной дисфункции в моделях крыс. Поэтому необходимы новые терапевтические стратегии и высокоэффективное альтернативное лечение для преодоления кардиотоксичности, связанной с химиотерапией, но не препятствующие их противоопухолевым эффектам. Дополнительная информация в отношении этих исследований будет изложена в разделе 5 эффекты фармакологических вмешательств для кардиопротекции против доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности: доклады от, 6 эффекты фармакологических вмешательств для кардиопротекции против доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности: доклады от, 7 влияние фармакологических вмешательств на кардиопротекцию в отношении доксорубицина и трастузумаб-индуцированной кардиотоксичности: Автореф .дис. ... Сводные доклады с изложением этих выводов приводятся в таблице 2 . Принципиальная схема, иллюстрирующая механизмы, участвующие в вызванной Доксом кардиотоксичности, показана на фиг. 1 А.
Таблица 2 . Влияние доксорубицина на кардиотоксичность: отчеты из исследований in vivo.
Модель исследованияПротокол исследования (препарат / доза / маршрут / длительность)основные результатыInterpretationRef.Сердечная функция и ремоделированиеСердечные биомаркерыОкислительный стресс / воспалениеАпоптоз / АутофагияФункция митохондрийИсследование на выживание•
C57BI / 6 самки мышей (дикий тип vs NOS3 -/ -)
•
Параметры дозы докс/6мг/кг/и.п./разовая определялись на 20-е сутки
•
Дикий тип
-
↑LVEDD
-
↓ФВ
-
↓В Эндо
•
Wild type
-
↓↓%survival
•
Lack of NOS3 increased the cardiotoxicity of Dox.
NOS3-/-
-
↑ ↑LVEDD
-
↓↓ФВ
-
↓ ↓В Эндо
•
NOS3-/-
-
↓↓↓↓↓% выживание
•
C57BL / 6 мышей (контрольные группы из нормального помета, NL vs группы с избыточным весом из малого помета, SL)
•
Параметры дозы докс/6мг/кг/и.п./разовая определялись на 20-е сутки
•
NL group
-
↔ФВ
-
↑LVEDD
•
NL group
-
↔BNP
-
↔АНП
-
↔β-MHC
•
Overweight adult mice were more sensitive to Dox-induced cardiac systolic dysfunction.
SL group
-
↓ФВ
-
↑ ↑LVEDD
•
SL group
-
↔BNP
-
↔АНП
-
↔β-MHC
•
ICR мужские мыши
•
Доза докс / 10мг / кг / И. П. / одиночная
•
TLR2ab и TLR4ab были обработаны на днях 14, 18, 22, 29 после впрыски Dox
Параметры определялись на 36-е сутки•
Докс!
-
↓ФВ
-
↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↓+dP/dt
-
↓- dP/dt
-
↓LVAWd
-
↓LVPWd
-
↓IVSd
-
↑Лвдд
-
↑Фиброз
-
↑α-SMA
•
Докс!
-
↓survival
•
Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 differentially regulate doxorubicin induced cardiomyopathy
Dox+TLR2ab
-
↑ФВ
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↑+dP/dt
-
↑- dP/dt
-
↑LVAWd
-
↑LVPWd
-
↑IVSd
-
↓Лвдд
-
↓Фиброз
-
↓α-SMA
•
Dox+TLR2ab
-
↑survival
•
Dox+TLR4ab
-
↓↓ФВ
-
↓↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↓ ↓+DP / dt
-
↓ ↓- DP / dt
-
↓ ↓LVAWd
-
↓ ↓LVPWd
-
↔IVSd
-
↔Лвдд
-
↑↑Фиброз
-
↑ ↑α-SMA
•
Dox+TLR4ab
-
↓↓выживание
•
C57Bl / 6 мужские мыши
•
Докс / 15мг / кг / И. П. / разовая доза
Параметры определяли на 7-е и 28-е сутки-
↓ФВ
-
↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↓p-eNOS
-
Mon Enos мономер
/ коэффициент димера
-
↓Отсутствие продукции
-
↑CK-MB
-
Production производство активных форм кислорода
-
↑воспалительная инфильтрация
-
↑NOX4
-
↑апоптоз
-
CLE расщепленная каспаза 3
-
↓p-AKT
•
Dox-induced cardiac dysfunction by increased oxidative stress, and apoptosis.
•
Dox caused cardiac dysfunction through eNOS uncoupling.
Мыши C57BL / 10ScSn (дикий тип vs TLR4 -/ -)
•
Докс / 20мг / кг / И. П. / разовая доза
Параметры определяли на 5-е сутки•
Дикий тип
-
↓ФВ
-
↓ЗВ
-
↓ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ РЕСУРСЫ
-
↓КО
-
↓dP/dt
-
Pressure давление ЛВ
-
Expression экспрессия гена GATA
•
Дикий тип
-
↑ФНО-α
-
CD CD3+ клетки
-
↑CD8+ клетки
-
↑CD11b + клетки
-
↑Перекисное окисление липидов
•
Дикий тип
-
↑Бакс
-
BC Bcl-2
-
↑апоптоз
•
TLR4 deficiency ameliorated Dox-induced cardiotoxicity by decreasing oxidative stress and apoptosis.
TLR4-/-
-
ФВ
-
↑ЗВ
-
ЭЙЧАР
-
↑КО
-
↑dP/dt
-
Pressure давление ЛВ
-
Expression экспрессия гена GATA
•
TLR4-/-
-
↓ФНО-α
-
CD CD3+ клетки
-
↔CD8+ клетки
-
↓CD11b + клетки
-
↔Перекисное окисление липидов
•
TLR4-/-
-
↔Бакс
-
BC Bcl-2
-
↔апоптоз
•
C57Bl / 6 женские мыши (дикий тип против IFNyR -/-)
•
Докс / 20мг / кг / И. П. / разовая доза
•
Dox / 20mg / kg / i. p. / single dose+Anti-IFNy/15mg/kg/S. Q. / single dose
Параметры определяли на 5-е сутки•
Дикий тип
-
↓ШИРИНА ПОЛОСЫ ЧАСТОТ
-
↓ФВ
-
↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
•
Дикий тип+Dox
-
↑АСТ
-
↑ЛДГ
-
↑CK-MB
•
Дикий тип+Dox
-
CD CD11b+
•
Дикий тип+Dox
-
area площадь митохондрий
•
Wild type
-
↓survival
•
IFNγ plays a role in Dox-induced cardiomyopathy.
IFNyR-/-
-
↑ШИРИНА ПОЛОСЫ ЧАСТОТ
-
↑ФВ
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
•
Дикий тип + Докс + анти-IFNyR-/-
-
↓АСТ
-
↓ЛДГ
-
↓CK-MB
•
Дикий тип + Докс + анти-IFNyR-/-
-
area площадь митохондрий
•
IFNγR-/-
-
↔survival
•
Мыши C57Bl / 6 (Дикий тип vs Tg-Capn2/tTA)
•
Докс / 20мг / кг / И. П. / разовая доза
Параметры определяли на 6-е сутки•
Дикий тип
-
↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
Deposition отложение миокардиального коллагена
•
Дикий тип
-
↑cTnI
•
Wild type
-
↑necrotic cell death
-
↓p-AKT308
/AKT
-
↑PTEN
-
↓MKP-1
•
Calpain-2 exerts cardioprotective effects through MKP-1 against Dox-induced cardiotoxicity.
Tg-Capn2/tTA
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
Deposition отложение миокардиального коллагена
•
Tg-Capn2 /tTA
-
↓cTnI
•
Tg-Capn2/tTA
-
↓necrotic cell death
-
↑p-AKT308
/AKT
-
↓PTEN
-
↑MKP-1
•
C57BL / 6J мужские мыши (пар-1 +/+ vs PAR-1 -/-)
•
Докс / 20мг / кг / И. П. / разовая доза
Параметры определяли на 6-е сутки•
PAR-1+/+
-
↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
•
PAR-1+/+
-
↑↑Нитротирозин
-
↑ ↑CXCL1
-
↑МПО
•
PAR-1+/+
-
↑БАКС:
Коэффициент BCL2
-
↑↑расколотый
ПАРП
-
↑ ↑p53
•
Dox-induced cardiotoxicity through
Пар-1-/-
-
↔ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
•
Пар-1-/-
-
↑Нитротирозин
-
↑CXCL1
-
↔МПО
•
Пар-1-/-
-
↔БАКС:
Коэффициент BCL2
-
CLE расщепленный PARP
-
↑p53
•
Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 differentially regulate doxorubicin induced cardiomyopathy PAR-1.
•
C57BI/6J
Мыши (Дикий тип vs MuRF1 -/-)•
Докс / 20мг / кг / И. П. / разовая доза
Параметры определялись на 7-е сутки•
Дикий тип
-
↓ФВ
-
↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↓АППАРАТНЫЕ СРЕДСТВА
-
Масса ЛВ ↓
-
↓ЧСА
-
↓ШИРИНА ПОЛОСЫ ЧАСТОТ
-
↑MuRF1
•
Дикий тип
-
↑β-MHC
-
↑АНП
-
↑cTnI
•
Дикий тип
-
CLE расщепленный PARP
-
CLE расщепленная каспаза 3
•
Dox-induced cardiac atrophy and dysfunction through MuRF1.
MuRF1-/-
-
↑ФВ
-
↑АППАРАТНЫЕ СРЕДСТВА
-
↑ШИРИНА ПОЛОСЫ ЧАСТОТ
•
C57BI / 6 женские мыши
•
Докс / 20мг / кг / И. П.
/
параметры разовой дозы определялись на 10-е сутки-
↓ФВ
-
↑LVEDD
-
degradation деградация миофибрилл
-
↑вакуолизация
-
↑потеря целостности саркомы кардиомиоцитов
-
↑O - - - Ox OxPc
- ↑caspase3•
Dox-induced cardiac dysfunction by increased oxidative stress.
Взрослый
C57BL / 6 мужские мыши•
Докс / 20мг / кг / И. П. / разовая доза на 1-й и 4-й день
Параметры определяли на 8-е сутки-
↓ФВЛЖ
-
↓LVFS
-
↑LVIDs
-
Species активные формы кислорода
-
↑СРЕДНЕСРОЧНАЯ ОЦЕНКА
-
↑ апоптоз
-
↓СПС
-
↓п-АМПК
-
↓PGC1a
-
↓NRF1
-
↓UCP2
-
↓TFAM
•
Dox-induced cardiotoxicity by increased mitochondrial dysfunction, oxidative stress and apoptosis.
Мыши C57BL / 6
•
Dox/1mg/kg/day/i.p. / 7 дней
Параметры определяли на 8-е сутки-
↑LVEDV
-
↑LVESV
-
↑LVIDd
-
↑фиброз
-
size размер кардиомиоцитов
-
↑фрагментация ДНК
-
↑CTGF
-
↑MMP2
-
↑АНП
-
↑BNP
-
↑ЛДГ
-
↑инос
-
↑Нитротирозин
-
↓каталаза
-
↑H2O2
-
↑ДЕРН
-
Succ сукцинат в состоянии 3, 4
-
↓пируват малатное состояние 3, 4
-
↑термодинамическая степень сцепления
•
Dox-induced cardiotoxicity by increased oxidative, nitrosative stress and impaired mitochondrial function.
Крысы Спраг-Доули
•
Dox/3mg/kg / every 2 day / i. p. / 2wk
Параметры определяли через 24 ч после приема последней дозы Докса-
flow аортальный поток
-
↓КО
-
↓ЗВ
-
thickness толщина миофибрилл
-
↑cTnT
-
↓LC3 II
-
↑p62
•
Dox caused cardiac dysfunction by dysregulated autophagy.
Мыши BALB / c
•
Докс / 5 мг / кг / i. p. / в день 0, 3, 6, 9
Параметры определялись на 14-е сутки-
↓ФВ
-
↓КО
-
↓ЗВ
-
↑СВР
-
↓КАРТА
-
↓ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ РЕСУРСЫ
-
↓ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ
-
↑LVDP
-
↓LVSP
-
↓dP/dt
•
Dox-induced cardiac dysfunction.
Мыши C57BL/6J
•
Докс / 3,4 мг / кг / wk / i. p. / 8wk
•
TLR2ab и TLR4ab лечились по дням 64, 68, 72, 79, 86, 93. 100 после инъекции Докса
Параметры были определены на 103-е сутки•
Докс!
-
↓ФВ
-
↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↓+dP/dt
-
↓- dP/dt
-
↓LVAWd
-
↓LVPWd
-
↓IVSD
-
↑Лвдд
-
↑фиброз
-
↑α-SMA
•
Докс!
-
↑MCP-1
-
↑IFN-λ
-
↑Ил-13
-
↑TGF-β1
-
↑ИЛ-17А
-
↑HMGB1
-
↑Hsp70
•
Докс!
-
↑mTOR
-
↑LC3II
•
Докс!
-
↓выживание
-
↑PI3K
-
↑p-Akt
•
Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 differentially regulate doxorubicin induced cardiomyopathy
Dox+TLR2ab
-
↑ФВ
-
↑ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↑+dP/dt
-
↑- dP/dt
-
↑LVAWd
-
↑LVPWd
-
↑IVSD
-
↓Лвдд
-
↓фиброз
-
↓α-SMA
•
Dox+TLR2ab
-
↓MCP-1
-
↓IFN-λ
-
↓Ил-13
-
↓TGF-β1
-
↓ИЛ-17А
-
↓HMGB1
-
↓Hsp70
•
Dox+TLR2ab
-
↓mTOR
-
↑beclin1
•
Dox+TLR2ab
-
↑выживание
-
↓PI3K
-
↓p-Akt
•
Dox+TLR4ab
-
↓↓ФВ
-
↓↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↓ ↓+DP / dt
-
↓ ↓- DP / dt
-
↓ ↓LVAWd
-
↓ ↓LVPWd
-
↓ ↓IVSD
-
↑ ↑Лвдд
-
↑↑фиброз
-
↑ ↑α-SMA
•
Dox+TLR4ab
-
↑ ↑MCP-1
-
↔IFN-λ
-
↑ ↑Ил-13
-
↑TGF-β1
-
↔ИЛ-17А
-
↑ ↑HMGB1
-
↑ ↑Hsp70
•
Dox+TLR4ab
-
↓mTOR
-
↓beclin1
-
↓LC3II
•
Dox+TLR4ab
-
↓↓ выживание
-
↓TRIF
-
IR IRF3
-
↓p38
•
Взрослые мыши мужчины C57Bl / 6
•
Параметры Dox/4mg/kg/wk/i.p./5wk были определены на неделе 13
-
↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↓ФВ
-
↑LVID
-
↓выживание
•
Dox caused cardiac dysfunction and decreased survival.
Мыши C57BL / 6N
•
Dox/4mg / kg / wk / i. p. / 3wk
•
Докс!
-
↓HW / TL
•
Докс!
-
↑АНП
•
Докс!
-
↓выживание
-
↑p38
•
Dox-induced cardiac dysfunction and failed to develop compensatory cardiac hypertrophy in response to Ang II–induced hypertension.
Matsumura et al. (2018)После 5 недель восстановления•
Ангии 1,4 мг / кг / сут / С. К. в течение 14 дней
Параметры были определены на 5 неделе
•
Докс+Ангия
-
SB SBP
-
↓LVPWd
-
↓HW / TL
-
↓ЧСА
-
↓ЗВ
-
↓КО
•
Докс+Ангия
-
↓выживание
•
C57Bl / 6 женские мыши дикого типа
•
DOX/10mg/kg / I.p. / 6equals injection / 2wk
Параметры определялись на 21-е сутки
-
↑LVESV, LVEDV
-
↓LVESP
-
↓LVAWs
-
↓ФВ
-
↓LVFWT
-
↓РВФВТ
-
↑RVESD, RVEDV
-
↑RVIDd, RVIDs
-
↓RVCO
-
↓АППАРАТНЫЕ СРЕДСТВА
-
Fib фиброз сердца (ЛЖ, ПЖ)
-
↑cTnI
-
↑3-NT (LV, RV)
•
Dox-induced cardiac dysfunction in both LV and RV chambers.
Мыши BALB / c
•
Докс / 5мг / кг / И. П. / каждые 15 дней / 45дней
Параметры определяли на 60-е сутки
-
↓ФАЙЛОВАЯ СИСТЕМА
-
↑HW / TL
-
↑фиброз
-
↑8-оксо-ДГ
-
↑апоптоз
-
BC Bcl-2
-
↓SIRT3
-
↓OGG1
-
↑MnSOD
-
damage повреждение мтДНК
-
CIT цитратсинтаза
-
↓СПС
•
Dox-induced cardiotoxicity associated with reduced
SIRT3 levels.
ANP: предсердный натрийуретический пептид; α-SMA: Альфа-гладкомышечный актин; АСТ: аспартатаминотрансфераза; BNP: мозговой натрийуретический пептид; CK-MB: креатинкиназа-MB; CO: сердечный выброс; CSA: площадь поперечного сечения; CTGF: фактор роста соединительной ткани; CXCL1: лиганд Хемокина CXC; dP/dt: сократительная способность; Dox: доксорубицин; eNOS: eNOS: эндотелиальная синтаза оксида азота; EF: фракция выброса; FS: укорочение фракции выброса; HW/TL: масса сердца/длина большеберцовой кости; HW: масса сердца; ifny: интерферон гамма; ivsd: межжелудочковая перегородка в диастолу; LDH: лактатдегидрогеназа; LVAWd: передняя стенка левого желудочка в диастолу; LVAWs: толщина передней стенки левого желудочка; LVDP: диастолическое давление левого желудочка; LVEDD: диастолический диаметр левого желудочка; LVDd: диаметр левого желудочка в диастолу; LVEDV: конечный диастолический объем левого желудочка; LVESV: конечный систолический объем левого желудочка; LVESP: конечное систолическое давление левого желудочка; LVFWT: толщина свободной стенки левого желудочка; LVID: конечный диастолический внутренний объем левого желудочка диаметр; lvpwd: задняя стенка левого желудочка в диастолу; Map: среднее артериальное давление; Мда: малоновый Диальдегид; MMP2: MKP-1: митоген-активированная протеинкиназа фосфатаза 1; Матриксная металлопротеиназа-2; MPO: миелопероксидаза; MuRF: мышечный безымянный палец; NRF1: ядерный дыхательный фактор 1; β-MHC: тяжелая цепь миозина бета; OxPC: окисленный фосфатидилхолин; PAR-1: активированные протеазой рецепторы 1; PTEN: фосфатаза и гомолог Тензина; PGC1a: Пролифератор Пероксисом-активированный рецептор коактиватор 1α; RVEDV: конечный диастолический объем правого желудочка; rvesv: конечный систолический объем правого желудочка; rvidd: внутренний диаметр правого желудочка в диастолу; Rvids: внутренний диаметр правого желудочка в систолу; RVCO: правого желудочка сердечный выброс; RVFWT: правого желудочка бесплатная толщина стенки; СБП: систолический объем крови; СОД-супероксиддисмутаза; СВ: ударный объем; СВР: системное сосудистое сопротивление; СВ: ход работы; TFAM: митохондриального транскрипционного фактора а; ТЛР: Толл подобного рецептора; UCP2: разобщающий белок 2; вЭндо: эндокарда скорости.