Влияние доксорубицина на сердце: от молекулярных механизмов до стратегий вмешательства. Продолжение 6

6. Эффекты фармакологических вмешательств для кардиопротекции против доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности: доклады об исследованиях in vivo

Было показано, что урсоловая кислота, тип тритерпеноида, обнаруженный во многих медицинских растениях ( Liu, 1995), оказывает кардиопротекторное действие, повышая антиоксидантную способность и противовоспалительные эффекты при этанольно-индуцированном окислительном стрессе сердца крыс ( Saravanan and Pugalendi, 2006 ). Кроме того, в исследовании с использованием модели Dox-индуцированной кардиотоксичности мышей урсоловая кислота улучшала сердечную функцию, увеличивая экспрессию eNOS, фосфорилирование Akt и ингибирование расцепления eNOS через NOX4, что впоследствии увеличивало продукцию оксида азота ( Mu et al., 2019; Xia et al., 2010). Было показано, что N-ацетилцистеинамид (NACA), тиольный структурный аналог NAC, обеспечивает кардиопротекторный эффект за счет снижения окислительного стресса и апоптоза при индуцированной Доксом кардиотоксичности у мышей ( Goyal et al., 2016). Кроме того, было показано, что производное фенилаланин-бутирамида от масляной кислоты (FBA), продуцируемое кишечной микробиотой, оказывает благоприятное воздействие на Докс-опосредованную кардиотоксичность путем снижения окислительного и нитрозативного стресса и улучшения функции митохондрий в моделях мышей ( Pituch et al., 2013; Russo et al., 2019).

Докс-индуцированная митохондриальная токсичность является важным аспектом кардиотоксичности ( Goyal et al., 2016). Лечение доксом влияет на аутофагию путем дисрегуляции выработки миокардиальной энергии (Koleini and Kardami, 2017 ). Было показано, что метформин, антидиабетический препарат, который активирует сигнализацию AMPK, улучшает сердечную функцию в диабетической модели мышей OVE26 за счет повышения аутофагальной активности ( Xie et al., 2011). В соответствии с этими выводами, Zilinyi и соавторы сообщили, что совместное введение Докса и метформина увеличило аутофагическую активность и придало кардиопротекцию в модели крысы (Zilinyi et al., 2018).

Среди потенциальных механизмов, участвующих в опосредованной Докс кардиотоксичности, лечение Доксом было связано с повышением активности ренина плазмы и up-регуляцией рецептора ангиогенеза типа 1, что приводит к повышенной активации окисления NAF, тем самым увеличивая окислительный стресс ( Arnolda et al., 1985; Lemarie et al., 2008; Nakagami et al., 2003; Zong et al., 2011). Было показано, что сердце теряет способность адаптироваться в отношении ремоделирования сердца в ответ на Анги-индуцированную гипертензию после воздействия Доксом у молодых мышей ( Matsumura et al., 2018). В последнее время было обнаружено, что ресвератрол (Rvt), природный фитоалексин, уменьшает p38, активацию митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) и восстанавливает сердечную функцию в ответ на ангиогенез ( Riba et al., 2017). Кроме того, фармакологические вмешательства, включающие прямой ингибитор ренина (Алискирен), ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (Периндоприл) и блокатор рецепторов ангиотензина (Валсартан), были использованы в модели Докс-индуцированной кардиотоксичности и, как было показано, ослабляют дилатацию ЛЖ в мышиной модели ( Akolkar et al., 2015). Эти данные показали, что антагонисты ренин-ангиотензиновой системы обеспечивают кардиопротекцию и повышают общую выживаемость на модели Докс-индуцированной кардиотоксичности ( Akolkar et al., 2015).

Одним из факторов, который следует учитывать при использовании вмешательств для снижения кардиотоксичности Докса, является сохранение противоопухолевого эффекта Докса. Очень недавнее исследование показало, что докс-загруженные эритроциты (RBC-Dox) могут снижать кардиотоксичность и обеспечивать превосходную противоопухолевую эффективность, предполагая, что RBC-Dox может использоваться в качестве альтернативы для продления лечения Доксом ( Lucas et al., 2019). Однако в дальнейшем следует провести исследование влияния этих вмешательств на противоопухолевую эффективность Докса. Резюме этих выводов приводится в таблице 4 .