Найти тему
Наука
92 подписчика

Влияние доксорубицина на сердце: от молекулярных механизмов до стратегий вмешательства. Продолжение 1

6
4 мин

2. Влияние доксорубицина на кардиотоксичность: отчеты об исследованиях in vitro

Хотя основной механизм, участвующий в вызванной Доксом сердечной дисфункции, не ясен, накопленные данные исследований in vitro указывают на то, что вызванная Доксом кардиотоксичность является результатом повышенного окислительного стресса, апоптоза и митохондриальной дисфункции ( Goyal et al., 2016; Liu et al., 2018; Ni et al., 2019). Это нарушение обусловлено ингибирование 5' АМФ-активируемой протеинкиназы (АМПК) и подавление пролифераторами пероксисом рецептор, активируемый гамма коактиватор 1-Альфа (PGC1-α) в результате чего вниз по течению сигнализации (ядерного респираторного фактора 1, NRF1; митохондриальный транскрипционный фактор а, TFAM; и митохондриальных разобщающих белков, UCP2), а также снижение клеточной жизнеспособности кардиомиоцитов (Лю и соавт., 2018). В сердце митохондрии играют важную роль в образовании аденозинтрифосфата (АТФ), и АМПК/ПГК1-α играет центральную роль в митохондриальном энергетическом гомеостазе как при физиологических, так и при патологических состояниях ( Herzig and Shaw, 2018 ). Ингибирование AMPK/PGC1-α Доксом было предложено в качестве одной из основных причин сердечной дисфункции ( Liu et al., 2018). Кроме того, регуляция энергетического метаболизма сердца связана с интерфероном гамма (IFNy) ( Ferreira et al., 2014; Ni et al., 2019). В недавнем исследовании сообщалось, что лечение Доксом стимулировало высвобождение IFNy в кардиомиоцитах ( Levick and Goldspink, 2014 ). В первичных кардиомиоцитах, обработанных Доксом, IFNy подавлял ось AMPK / Acety-CoA карбоксилазы ( ACC) через P38-зависимую ветвь, вызывая нарушенное перепрограммирование метаболизма жирных кислот и нарушенную запасную дыхательную способность митохондрий (Ni et al., 2019).

Кроме того, активация протеазы-активированного рецептора 1 (PAR-1) была предложена в качестве другого механизма, ответственного за вызванную Доксом митохондриальную дисфункцию ( Antoniak et al., 2018). PAR-1-это рецептор, связанный с G-белком, который участвует в повреждении сердца и неблагоприятном ремоделировании сердца ( Pawlinski et al., 2007). Antoniak et al. нашел, что по номиналу-1 -/- кардиомиоциты демонстрировали более низкие уровни оксидативного стресса, апоптоза и митохондриальной дисфункции, чем PAR-1 +/+ после введения Докса ( Antoniak et al., 2018). Кроме того, индуцированный Доксом апоптоз был связан с нарушениями Ca 2+ (Wallace, 2007). Ингибирование Ca 2 + зависимой сигнализации устраняло зависимое от PAR-1 снижение изменений мембранного потенциала митохондрий (Δψm) ( Antoniak et al., 2018). Митохондриальная дезацетилаза sirtuin 3 ( SIRT3) играет важную роль во многих биологических процессах, включая клеточный метаболизм, апоптоз, производство активных форм кислорода и митохондриальную динамику (Bindu et al., 2016). Было сообщено, что докс снижает уровни SIRT3, а также митохондриальные белки слияния митофузин-1 (MFN1) и митохондриальный динамин, такой как GTPase (OPA1), и увеличивает повреждение митохондриальной ДНК (мтДНК) и продукцию активных форм кислорода ( Pillai VB et al., 2017). Сводные отчеты об этих результатах представлены в Таблице 1 и на фиг. 1 А.

Таблица 1 . Влияние доксорубицина на кардиотоксичность: отчеты об исследованиях in vitro.

Модель исследованияПротокол исследования (препарат / доза / длительность)основные результатыТолкованиеRef.Окислительный стрессАпоптозФункция митохондрийИсследование на выживание•

Клетки HL-1

•

Докс / 0,3 мкм / 24ч

-

↓pAMPK

-

↔OCR

-

↓жизнеспособность клеток

-

↑P-STAT1

-

↑p-AKT

-

↑p-ERK

-

↑p-38

•

Докс-индуцированная кардиомиопатия, включающая IFNy-перепрограммирование сердечного метаболизма.

Ni et al. (2018)•

Dox/1μm / 24h+

IFNy / 20ng / ml / 24h

-

↓pAMPK

-

↓OCR

-

↓↓жизнеспособность клеток

-

↑ ↑p-stat1

-

↑ ↑p-AKT

-

↑ ↑p-ERK

-

↑ ↑P-38

•

Клетки H9c2

•

Dox / 1μm / 24h

-

↑Активные формы кислорода

-

↑СРЕДНЕСРОЧНАЯ ОЦЕНКА

-

↑Апоптоз

-

↓СПС

-

↓п-АМПК

-

↓PGC1a

-

↓NRF1

-

↓UCP2

-

↓TFAM

-

↓жизнеспособность клеток

•

Докс-индуцированная кардиотоксичность проявляется повышенным оксидативным стрессом, апоптозом и митохондриальной дисфункцией.

Liu et al. (2018)•

Кардиомиоциты мыши, сердечные фибробласты (PAR-1 +/+ vs PAR-1 -/-)

•

Dox / 1μm / 24h

•

PAR -1 + / +

-

Species активные формы кислорода

-

↑супероксид

•

Пар-1-/-

-

Species активные формы кислорода

-

↓супероксид

•

PAR -1 + / +

-

CLE расщепление PARP

•

Пар-1-/-

-

CLE расщепление PARP

•

PAR-1+/+ (CMs)

-

↑деполяризация

•

PAR-1-/- (CMs)

-

↓деполяризация

•

PAR-1+/+

-

↓жизнеспособность клеток

•

Пар-1-/-

-

↑жизнеспособность клеток

•

Dox-индуцированная кардиотоксичность через PAR-1.

Antoniak et al. (2018)•

Dox/1μm / 24h+

Пар-1/150 мкм / 24ч

•

PAR -1 + / +

-

Species активные формы кислорода

-

↑↑супероксид

•

Пар -1-/-

-

Species активные формы кислорода

-

↑супероксид

•

PAR -1 + / +

-

CLE расщепление PARP

* PAR -1 -/- - CLE расщепление PARP

•

PAR -1 + / + (CMs)

-

↑↑деполяризация

•

PAR -1 - / - (CMs)

-

↑деполяризация

•

PAR -1 + / +

-

↓↓жизнеспособность клеток

* PAR-1 -/- - viability жизнеспособность клеток

•

Первичные кардиомиоциты

•

Dox / 2μm / 24h

•

Dox / 5μm / 24h

-

Species активные формы кислорода

-

↑8-оксо-ДГ

-

↑деполяризация

-

damage повреждение мтДНК

-

↓SIRT3

-

MF РНБ1

-

↓OPA1

-

↓%трубчатых митохондрий

-

↑гибель клеток

•

Докс-индуцированная кардиотоксичность путем уменьшения

Уровни SIRT3.

Pillai VB et al. (2017)

CMs: кардиомиоциты; Dox: доксорубицин; IFNyInterferon gamma; PGC1a: Пероксисомный пролифератор-активированный рецептор коактиватор 1α; OCR: скорость потребления кислорода; TFAM: митохондриальный фактор транскрипции A; MDA: Малоновый Диальдегид; NRF1: ядерный дыхательный фактор 1; PAR-1: протеаза-активированный рецептор; UCP2: расцепляющий белок 2; 8-oxo-dG: 8-Oxo-2'-дезоксигуанозин.

1. Схематическое представление потенциальных механизмов, участвующих в индуцированной химиотерапией кардиотоксичности. А) потенциальные механизмы, участвующие в вызываемой доксорубицином (Докс) кардиотоксичности. Докс проходит через транспортер препарата (SLC22A16) и активирует высвобождение IFNy, который подавляет ось AMPK/ACC через P38-зависимую ветвь, вызывая нарушение FAO и нарушенную резервную дыхательную способность митохондрий. Кроме того, Докс ингибирует АМПК, что приводит к снижению аутофагальной активности. Dox смогло downregulate экспрессия гена GATA4 через пошлину как приемное устройство (TLR) 4 причиняя сердечную дисфункцию. Однако Dox также активирует HMGB1 и активирует TLR4, что приводит к понижению регуляции p38 и сигнального пути TRIF-IRF3, что приводит к подавлению аутофагии. Напротив, блокада TLR2 индуцирует аутофагическую активность за счет ингибирования сигнальных путей p38 и PI3K-AKT-mTOR. Dox downregulate SIRT3 водя к митохондриальной dyfunction. Докс может индуцировать расцепление eNOS и ингибировать PGC1-α, а затем индуцировать апоптоз сердечных клеток. Докс может уменьшить экспрессию capain-2 и ингибировать MKP-1 причиной токсичности. Dox может вмешиваться в PAR-1, что приводит к нарушению Ca 2+. Сокращенное наименование: акк: ацетил-КоА карбоксилаза, акт: протеинкиназа в; АМПК: 5' АМФ-активируемая протеинкиназа; цитохрома с: Цитохром С, Докс: доксорубицин, Енос: эндотелиальной синтазы окиси азота 3, ФАО: окисление жирных кислот, МКП-1: Митоген-активированный протеин киназа фосфатаза 1; MFN1: Mitofusin 1; мТОР: в мишень рапамицина у млекопитающих; ΔΨm: митохондриальный мембранный потенциал, NOX4: НАДФН-оксидаза 4, OPA1: митохондриальная Динамин как ГТФ-Аза; номинал-1: Протеазы-активированного рецептора-1, PI3K: Фосфатидилинозитол-3-киназы; PTEN: гомолог фосфатазы и тенсина, PGC-1α: активированный пролифератором Пероксисом рецептор гамма-коактиватор 1-Альфа; SIRT3: над-зависимая дезацетилаза sirtuin-3; TLR: Toll like рецептор, TRIF: Toll like рецептор-адаптер молекулы 1; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов. B) потенциальные механизмы, участвующие в вызываемой доксорубицином (Докс) и Трастузумабом (ТРЗ) кардиотоксичности. Trz регулирует сигнальный путь выживания HER2, который может потенцировать Докс-опосредованную кардиотоксичность. Таким образом, нарушенная сигнализация HER2 может привести к тому, что кардиомиоциты станут более чувствительными к воздействию Trz после лечения Доксом. Кроме того, Докс теряет способность реагировать в случаях Анги-индуцированной гипертензии, а Тгз может потенцировать токсичность путем повышения регуляции ангиогенеза и активации НАДФН-оксидазы, что приводит к увеличению продукции активных форм кислорода и расцеплению eNOS. Сокращения: акт: протеинкиназа в; АТР: ангиотензина II рецепторов, Ангии: Angiotension второй, Докс: доксорубицин, HER2 и: людское эпидермическое приемное устройство 2 фактора роста, как: Янус-киназ Марк: Митоген-активируемой протеинкиназы; НРГ: Neuregulin, PI3K: Фосфатидилинозитол-3-киназы; STAT3: преобразователь сигнала и активатор транскрипции белки 3; ТРЗ: Трастузумаб.
1. Схематическое представление потенциальных механизмов, участвующих в индуцированной химиотерапией кардиотоксичности. А) потенциальные механизмы, участвующие в вызываемой доксорубицином (Докс) кардиотоксичности. Докс проходит через транспортер препарата (SLC22A16) и активирует высвобождение IFNy, который подавляет ось AMPK/ACC через P38-зависимую ветвь, вызывая нарушение FAO и нарушенную резервную дыхательную способность митохондрий. Кроме того, Докс ингибирует АМПК, что приводит к снижению аутофагальной активности. Dox смогло downregulate экспрессия гена GATA4 через пошлину как приемное устройство (TLR) 4 причиняя сердечную дисфункцию. Однако Dox также активирует HMGB1 и активирует TLR4, что приводит к понижению регуляции p38 и сигнального пути TRIF-IRF3, что приводит к подавлению аутофагии. Напротив, блокада TLR2 индуцирует аутофагическую активность за счет ингибирования сигнальных путей p38 и PI3K-AKT-mTOR. Dox downregulate SIRT3 водя к митохондриальной dyfunction. Докс может индуцировать расцепление eNOS и ингибировать PGC1-α, а затем индуцировать апоптоз сердечных клеток. Докс может уменьшить экспрессию capain-2 и ингибировать MKP-1 причиной токсичности. Dox может вмешиваться в PAR-1, что приводит к нарушению Ca 2+. Сокращенное наименование: акк: ацетил-КоА карбоксилаза, акт: протеинкиназа в; АМПК: 5' АМФ-активируемая протеинкиназа; цитохрома с: Цитохром С, Докс: доксорубицин, Енос: эндотелиальной синтазы окиси азота 3, ФАО: окисление жирных кислот, МКП-1: Митоген-активированный протеин киназа фосфатаза 1; MFN1: Mitofusin 1; мТОР: в мишень рапамицина у млекопитающих; ΔΨm: митохондриальный мембранный потенциал, NOX4: НАДФН-оксидаза 4, OPA1: митохондриальная Динамин как ГТФ-Аза; номинал-1: Протеазы-активированного рецептора-1, PI3K: Фосфатидилинозитол-3-киназы; PTEN: гомолог фосфатазы и тенсина, PGC-1α: активированный пролифератором Пероксисом рецептор гамма-коактиватор 1-Альфа; SIRT3: над-зависимая дезацетилаза sirtuin-3; TLR: Toll like рецептор, TRIF: Toll like рецептор-адаптер молекулы 1; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов. B) потенциальные механизмы, участвующие в вызываемой доксорубицином (Докс) и Трастузумабом (ТРЗ) кардиотоксичности. Trz регулирует сигнальный путь выживания HER2, который может потенцировать Докс-опосредованную кардиотоксичность. Таким образом, нарушенная сигнализация HER2 может привести к тому, что кардиомиоциты станут более чувствительными к воздействию Trz после лечения Доксом. Кроме того, Докс теряет способность реагировать в случаях Анги-индуцированной гипертензии, а Тгз может потенцировать токсичность путем повышения регуляции ангиогенеза и активации НАДФН-оксидазы, что приводит к увеличению продукции активных форм кислорода и расцеплению eNOS. Сокращения: акт: протеинкиназа в; АТР: ангиотензина II рецепторов, Ангии: Angiotension второй, Докс: доксорубицин, HER2 и: людское эпидермическое приемное устройство 2 фактора роста, как: Янус-киназ Марк: Митоген-активируемой протеинкиназы; НРГ: Neuregulin, PI3K: Фосфатидилинозитол-3-киназы; STAT3: преобразователь сигнала и активатор транскрипции белки 3; ТРЗ: Трастузумаб.