Без самолетов, поездов и автомобилей вирус никогда бы не добрался так далеко и так быстро. Всего несколько месяцев назад он сделал свои первые шаги в человеческом носителе где-то в Ухане или его окрестностях. Он вызвал более 120 000 диагностированных случаев covid-19, от Тромсе до Буэнос-Айреса, Альберты до Окленда, причем большинство случав по-прежнему остаются недиагностированными.
Ученые всего мира сосредоточивают свое внимание на его геноме и 27 белках, которые он, как известно, производит. В результате этой обширной деятельности с 1 февраля было опубликовано более 300 статей на Medrxiv, а также сотни последовательностей генома были помещены в общедоступные базы данных.
По состоянию на 28 февраля в китайском регистре клинических испытаний было зарегистрировано 105 испытаний лекарств и вакцин, предназначенных для борьбы с вирусом.
По состоянию на 11 марта его американский эквивалент, Национальная медицинская библиотека, насчитывал 84 человека.
Как говорит Джереми Фаррар, директор фонда Wellcome Trust, который финансирует исследования: «если бы у вас был препарат, который сократил ваше время пребывания в больнице с 20 до 15 дней, это было бы здорово».
Вирусологи, которые концентрируются на болезнях человека, раньше уделяли им меньше внимания. Хотя два давно установленных коронавируса вызывают от 15% до 30% симптомов, называемых «обычной простудой», они не вызывают серьезных заболеваний у людей.
В 2002 году, другой коронавирус, перескочил от подковообразной летучей мыши к человеку (возможно, через какого-то посредника). Последовавшая за этим вспышка болезни унесла жизни почти 800 человек по всему миру.
Что известно
Вирусная частица SARS-CoV-2, известная технически как вирион, имеет около 90 нанометров (миллиардных долей метра) в поперечнике — около одной миллионной объема клеток, которых она заражает в человеческом легком. Он содержит четыре различных белка и нить РНК-молекулы, которая, как и ДНК, может хранить генетическую информацию в виде последовательности химических букв, называемых нуклеотидами.
Внешние белки располагаются поперек мембраны.
Эта мембрана, состоящая из липидов, разрушается при соприкосновении с мылом и водой, поэтому мытье рук является таким ценным барьером для инфекции.
Самый заметный белок, тот, который придает вирионам их вид, гордо стоя на мембране, называется спайком. Два других белка, белок оболочки и белок мембраны, находятся в мембране между этими шипами, обеспечивая структурную целостность. Внутри мембраны четвертый белок, нуклеокапсид, действует как каркас, вокруг которого вирус обволакивает 29 900 нуклеотидов РНК, составляющих его геном.
Первый контакт между вирионом и клеткой осуществляется спайковым белком.
Данные из больницы в Ухане показывают, что высокое кровяное давление увеличивает риск того, что кто-то, кто заразился этой болезнью, умрет от нее (так же, как диабет и болезни сердца). Имеет ли это какое-либо отношение к тому факту, что точка входа вируса связана с регуляцией кровяного давления, еще предстоит выяснить.
У коронавирусов геномы больше, чем у любых других РНК—вирусов-примерно в три раза длиннее, чем у ВИЧ, в два раза длиннее, чем у вируса гриппа, и в два раза длиннее, чем у вируса Эбола.
Что может помочь
Вероятно, что все белки, которые производит SARS-CoV-2, когда он попадает в клетку, имеют жизненно важное значение. Это делает каждого из них потенциальной мишенью для разработчиков лекарств. Однако в тисках пандемии основное внимание уделяется целям, которые могут быть поражены уже имеющимися под рукой лекарствами.
Очевидной целью является система репликазы. Поскольку неинфицированные клетки не производят РНК-копии молекул РНК, лекарства, которые нарушают этот процесс, могут быть смертельными для вируса, не обязательно мешая нормальному функционированию организма.
Нуклеотидный аналог препарата, который получил наибольшее внимание для борьбы с вирусом – это remdesivir. Первоначально он был разработан американской биотехнологической фирмой Gilead Sciences для использования против лихорадки Эбола.
Эта работа дошла до того, что показала, что препарат безопасен для человека, но поскольку терапия антителами оказалась лучшим способом для лечения Эболы, remdesivir отложили в сторону.
Лабораторные тесты, однако, показали, что он работает против целого ряда других вирусов на основе РНК, включая sars-cov, и те же тесты теперь показывают, что он может блокировать репликацию SARS-CoV-2 тоже.
В настоящее время существуют различные исследования эффективности remdesivir у пациентов covid-19. Gilead организует два мероприятия в Азии, в которых вместе примут участие 1000 инфицированных людей.
Ожидается, что они отчитаются о результатах в середине-конце апреля.
Исследуются и другие аналоги нуклеотидов. Когда они проверили семь препаратов, одобренных для других целей, на наличие доказательств активности против вируса, группа исследователей из Государственной ключевой лаборатории вирусологии в Ухане увидела некоторый потенциал в ribavirin, противовирусном препарате, используемом для лечения, среди прочего, гепатита С, который уже включен в список основных лекарственных средств, обнародованный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).
Аналоги нуклеотидов – не единственные противовирусные препараты. Вторым поколением препаратов против ВИЧ были «ингибиторы протеазы». Они нацелены на фермент, с помощью которого ВИЧ разрезает большие белки на более мелкие, а не как один из SARS-CoV-2 разрезает свои большие полипротеины на более мелкие.
Хотя эти два вирусных фермента выполняют схожую работу, они не являются отдаленно связанными—ВИЧ и covid-19 имеют примерно столько же общего, как человек и грейпфрут.
Тем не менее, когда Калетра, смесь двух ингибиторов протеазы, ритонавира и лопинавира, была опробована на пациентах с атипичной пневмонией в 2003 году, она, по-видимому, принесла некоторую пользу.
Еще одним препаратом, который был разработан для борьбы с другими вирусами на основе РНК—в частности, гриппом, является Фавипиравир (фавилавир).
Хлорохин, препарат, который в основном используется против малярии, как было доказано в 2000-х годах, оказывает некоторое влияние и на коронавирусы. В исследованиях на клеточных культурах он одновременно снижает способность вируса проникать в клетки и способность размножаться внутри них, возможно, изменяя кислотность аппарата Гольджи.
Мезилат камостата, который используется в лечении рака, блокирует действие протеаз, подобных tmprss2, белку в клеточной мембране, который активирует спайковый белок covid-19.
Не все лекарства должны быть нацелены на вирус. Некоторые из них могут просто помогать иммунной системе. Интерфероны способствуют широко распространенной противовирусной реакции в инфицированных клетках, которая включает в себя прекращение производства белка и включение РНК-разрушающих ферментов, которые останавливают репликацию вируса.
Исследования исходного вируса атипичной пневмонии показали, что интерфероны могут быть полезным инструментом для того, чтобы остановить прогрессирование вируса в организме.
Стоит отметить, что некоторые части иммунной системы слишком активны в covid-19.
Вирус убивает не путем разрушения клеток до тех пор, пока их не останется совсем, а путем чрезмерной стимуляции воспалительной реакции иммунной системы.
Итоги
Тяжесть пандемии трудно предсказать, и вполне возможно, что даже самое лучшее лекарство подходит не во всех случаях. Но уже сейчас есть опасения, что, если один из перспективных препаратов окажется полезным, поставки будут недостаточными.
Для решения этих проблем ВОЗ провела переговоры с производителями о том, смогут ли они производить лекарства в достаточно больших количествах. Производители дженериков заверили организацию, что они могут увеличить до миллионов доз ритонавира и лопинавира, продолжая при этом снабжать ВИЧ-позитивных пациентов, которым полагаются эти препараты.
Gilead, тем временем, имеет достаточно ремдезивира, чтобы поддерживать клинические испытания и, до сих пор, сострадательное использование. Фирма говорит, что она работает над тем, чтобы сделать его доступным «как можно быстрее», даже при отсутствии доказательств того, что он работает безопасно.
В лабораториях будут продолжать спорить и обдумывать. Загадку вируса однажды разгадают. Но это все завтра.
На сегодняшний день врачи могут только надеяться, что сочетание нового понимания и не очень новых лекарств принесет некоторую пользу. ■