В 2017 году немецкие учёные смогли подробно изучить структуру амилоидной бляшки, которая представляет собой основное звено в развитии болезни Альцгеймера. Авторы работы в высоком разрешении рассмотрели все её составляющие, в особенности белок β-амилоид – главный компонент амилоидного сгустка. Статью с результатами криоэлектронной микроскопии и анализом некоторых семейных мутаций, имеющих связь с болезнью Альцгеймера, можно найти в журнале Science.
Атомарная структура поперечного сечения бляшки
Болезнь Альцгеймера относится к нейродегенеративным заболеваниям, при ней в мозге накапливается амилоидный белок и формируется бляшка. Это приводит к нарушению передачи импульсов, разрушению нейронов и потере важных когнитивных функций, в особенности к утрате памяти больного. Чаще всего патология поражает население развитых стран в возрасте старше 60 лет, а процент заболеваемости после 90 лет выше примерно в пять раз.
Входящий в состав амилоидных бляшек β-амилоид строится в среднем из 40 аминокислот и образуется из большого белка-предшественника из-за его распада на части. При достижении определенного количества β-амилоида в клетке начинается процесс формирования сгустка: белки складываются в стопки и образуют нити-протофиламенты. Далее происходит перекручивание нитей, в результате чего и формируется амилоидная фибрилла. Для более продуктивного лечения заболевания учёные ищут способы детального изучения всех стадий формирования амилоидных бляшек и структуры основных составляющих сгустка.
Трёхмерная структура бляшки
В своей работе исследователи воспроизвели процесс образования фибриллы и добились роста «высококачественной» бляшки, что дало возможность рассмотреть структуру в высоком разрешении – 0,4 нанометра. Учёные проследили процесс взаимодействия всех аминокислот, участвующих в росте фибриллы, и сумели объяснить происхождение некоторых мутаций. Так, например, авторы обосновали данные о мутантных формах β-амилоида, которые способны складывать фибриллы разными способами – с большей или меньшей степенью плотности.
С помощью собственной модели учёные выяснили некоторые особенности создания β-амилоидом патологических фибрилл. Оказалось, что белок у семей с наследственной формой болезни Альцгеймера может хорошо формировать фибриллы. А у одного процента жителей Исландии – носителей специфической мутации в белке β-амилоиде – молекула в меньшей степени способна объединяться и скручиваться в патологическое образование.
Все данные об этих мутациях ранее получались с помощью биохимических тестов с затратой ресурсов и времени. С новым методом создания амилоидной фибриллы появилась возможность обходиться без реактивов и более точно изучать поведение мутировавших белков.
В здоровом мозге функции белка β-амилоида выяснены не до конца, однако точно известно, что в норме он не образует фибрилл. В эксперименте учёных также показано, что в формировании амилоидных сгустков участвует солевой мостик между глутаматным остатком в 11-м положении и гистидиновом в 13-м. Скорее всего, это одна из причин образования структур амилоида в мозге человека. Например, мыши и крысы в природе никогда не болеют болезнью Альцгеймера, так как структура их β-амилоида построена иначе: аминокислота гистидин в соответствующем положении замещена на аргинин.
Существует мнение, что образование амилоидных сгустков и вообще болезнь Альцгеймера есть слишком острая реакция на инфекцию в сером веществе. Действительно, недавнее исследование группы учёных показало присутствие в мозге патогенных микроорганизмов. Другой версией служит утверждение исследователей эволюции человека о том, что мутировавший β-амилоид достался людям в ходе усовершенствования мозговых структур и представляет собой генетическую «плату» за интеллект.
Текст: Екатерина Заикина
Fibril structure of amyloid-ß(1-42) by cryoelectron microscopy
By Lothar Gremer, Daniel Schölzel, Carla Schenk, Elke Reinartz, Jörg Labahn, Raimond B. G. Ravelli, MarkusTusche, Carmen Lopez—Iglesias, Wolfgang Hoyer, Henrike Heise, Dieter Willbold, Gunnar F. Schröder
Sep 2017
DOI: 10.1126/science.aao2825
Читайте материалы нашего сайта в Facebook, ВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.