BRCA2 является геном-супрессором опухолевого роста. Ген расположен в регионе 13q13.1, в норме защищающем клетку от злокачественного перерождения. Ген BRCA2 кодирует одноименный белок, участвующий в репарации ДНК, регуляции клеточного цикла и поддержании генетической стабильности. Мутации в этом гене обнаруживаются у больных раком молочной железы, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, анемией Фанкони.
Описание гена и белка
Ген BRCA2 содержит 27 экзонов и кодирует одноименный белок BRCA2 (breast cancer 2), включающий 3418 аминокислотных остатков. Белок участвует в репарации ДНК, регуляции клеточного цикла и поддержании генетической стабильности [2]. Известно, что опухоли, ассоциированные с генетическими маркерами BRCA2, характеризуются высокой степенью злокачественности и выраженной лимфоидной инфильтрацией. Продукт гена BRCA2 способен взаимодействовать с белком RAD51, являющимся гомологом бактериального белка RecA — основного белка системы репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Для BRCA2 характерен очень большой 11-й экзон, содержащий 8 BRC-повторяющихся мотивов, необходимых для связывания белка RAD51. Именно нарушения репарационного пути BRCA/RAD51 могут вести к нарушению стабильности генома.
Связанные болезни
Ген BRCA2 участвует в защите организма от спонтанных повреждений ДНК, поэтому нарушение его работы провоцирует накопление мутаций и в результате — онкологические заболевания. Мутации в этом гене обнаруживаются у больных раком молочной железы, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, анемией Фанкони. Присутствие мутаций в гене BRCA2 может увеличить вероятность рака молочной железы более чем в 5 раз, а рака яичников — в 10–28 раз. Средний возраст развития заболевания при этом снижается до 25–30 лет; при этом чем старше человек, тем выше у него вероятность возникновения рака. Также исследования показывают, что у пациентов с опухолями мозга и анемией Фанкони выявляется мутация 6174delT гена BRCA2. Обнаружение мутации в гене BRCA2 позволяет правильно определять тактику лечения для пациентов, у которых опухоль уже возникла, т. к. существуют таргетные препараты, эффективно воздействующие на BRCA-ассоциированные опухоли. Также информация о генотипе по этому гену поможет планировать профилактические мероприятия и наблюдение для людей, у которых симптомов заболевания еще нет.
Распределение мутаций в гене
База ClinVar содержит информацию о 10 000 вариантов последовательности гена BRCA2, из которых 5 133 отнесены к патогенным. Самыми распространенными мутациями гена BRCA2 являются миссенс-мутации (переключение кодона на кодирование другой аминокислоты — 64,21 %), несмысловые замены (замена нуклеотида в кодоне, не приводящая к изменению последовательности аминокислот в соответствующей полипептидной цепи — 12,42 %), нонсенс-мутации (мутация, в результате которой кодон теряет способность кодировать какую-либо аминокислоту, что приводит к преждевременной остановке синтеза белка — 9,79 %) и мутации со сдвигом рамки считывания (10,8 %) [6]. Наиболее распространенная из известных мутаций — 6174delT: делеция тимина в позиции 6174. Делеция инактивирует работу гена, что в итоге может увеличивать вероятность развития рака яичников, рака молочной железы и рака предстательной железы. Также исследования показывают, что у пациентов с опухолями мозга и анемией Фанкони выявляется мутация 6174delT гена BRCA2.