Исследование, проведенное в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA), выявило новую роль гена, который связан с расстройствами аутистического спектра (РАС), умственной отсталостью и нарушениями речи. Ранее уже выяснили, что ген Foxp1 активен в нейронах развивающегося мозга и необходим для их нормального функционирования. Но новое исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, показало, что он также важен для работы стволовых клеток мозга – предшественников нейронов и глии.
Серия микрофотографий демоснтрирует срезу коры мозга с более низким уровнем экпрессии Foxp1 (слева), более высоким (справа) и нормальным (в центре). Апикальная радиальная глия окрашена в зеленый цвет, а вторичные предшественники и нейроны — в красный. Credit: Bennett G. Novitch et al. / Cell Reports 2020
Этот ген принадлежит к подсемейству Р FOX-семейства транскрипционных факторов. Они регулируют тканеспецифическую клеточную транскрипцию генов как в период развития, так и во взрослом возрасте.
Мутации в гене Foxp1 впервые нашлись у пациентов с РАС и нарушениями речи более десяти лет назад. Во время эмбрионального развития он контролирует активность многих других генов, связанных с развитием клеток крови, легких, сердца, головного и спинного мозга. Чтобы изучить, как мутации в Foxp1 могут приводить к РАС, исследователи обычно анализировали его роль в нейронах мозга, однако, не обращали особого вимания на молодые клетки-предшественники.
В новом исследовании ученые из UCLA проконтролировали уровень Foxp1 в мозге развивающихся мышиных эмбрионов. Они обнаружили, что у нормально развивающихся животных ген активировался гораздо раньше, чем показали предыдущие исследования – в период, когда стволовые клетки, известные как апикальная радиальная глия, только начинали разрастаться и генерировать подмножество клеток (как глии, так и нейронов), обнаруженных в глубоких отделах коры развивающегося мозга.
Но когда активность Foxp1 у мышей была низкой, на ранних стадиях развития мозга оказывалось меньше апикальной радиальной глии, а также меньше нейронов глубоких отделов коры мозга, которые она обычно дает. Если же уровень Foxp1 был выше нормы, исследователи наблюдали более разросшуюся и многочисленную радиальную глию и избыток нейронов глубоких слоев. Кроме того, высокий уровень экспрессии Foxp1 на более поздних стадиях эмбрионального развития приводил к необычным формам нейронов, которые апикальная лучевая глия генерировала даже после рождения мышей.
«Мы видели, что и слишком большая, и слишком малая активность Foxp1 влияет на способность стволовых клеток делиться и формировать определенные нейроны в определенной последовательности у мышей. И это согласуется со структурными и поведенческими аномалиями, которые наблюдались у пациентов», — отмечают авторы.
Когда исследователи повышали экспрессию Foxp1 в мозге мышей, формировались также клетки, похожие на базальную радиальную глию. Ученые предположили, что она может быть связана с толщиной коры головного мозга человека: их присутствие в больших количествах в человеческом мозге может помочь объяснить, почему объем коры мозга людей непропорционально больше, чем у других животных.
Авторы заметили, что хотя новое исследование не имеет каких-либо реальных последствий для лечения РАС или других заболеваний, связанных с мутациями Foxp1, оно помогает исследовать и понимать глубинные причины этих расстройств.В будущих работах планируется изучить, какие гены Foxp1 регулирует в апикальной радиальной глии и базальной радиальной глии и какую роль эти гены играют в развивающемся мозге.
Автор: Софья Королева
Foxp1 Regulates Neural Stem Cell Self-Renewal and Bias Toward Deep Layer Cortical Fates byCaroline Alayne Pearson, Destaye M. Moore, Haley O. Tucker, Hui Hu, Amaya Miquelajáuregui, Bennett G. Novitch in Cell Reports. Published February 2020.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.01.034