Ученые из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute определили новую потенциальную стратегию для повышения способности иммунной системы бороться с раком. Исследования на мышах, нокаутированных по генам, проведенные в сотрудничестве с командой из онкологического центра Perlmutter NYU Langone, показали, что белок, известный как Siah2, участвует в контроле Т-регуляторных клеток (Tregs), которые ограничивают эффективность противоопухолевой иммунотерапии. Результаты исследования указывают на то, что нацеливание на Siah2 может повысить эффективность ингибирования иммунной контрольной точки с использованием анти-PD-1 терапии в тех случаях, когда лечение в противном случае было бы неудачным.
«В то время как Siah2 участвует в контроле за деятельностью, которая управляет развитием рака, это исследование предлагает первые прямые доказательства его роли в иммунной системе, а именно в противоопухолевом иммунитете», - прокомментировал Зеев Ронаи, доктор философии, профессор в Сэнфорде Burnham Prebys. Программа инициации и поддержки опухолей, которая является старшим автором исследования, которое опубликовано в Nature Communications . «Наше исследование показывает, что ингибитор PD-1 можно использовать для лечения опухолей, которые в настоящее время не реагируют на эту терапию, при введении мышам, у которых отсутствует ген Siah2, что дает возможность повысить эффективность иммунотерапии. Полученные данные также дают дополнительное обоснование нашим усилиям по поиску лекарственного средства, блокирующего Сиах2 ». Ронаи и его коллеги описали свои выводы в статье под заголовком«Сиа2-контроль Т-регуляторных клеток ограничивает противоопухолевый иммунитет ».
Развитие иммунной контрольной терапии (ИКТ), которая использует собственную иммунную систему организма против опухолей, произвело революцию в лечении некоторых видов рака за последнее десятилетие. Для некоторых людей с прогрессирующей меланомой такое лечение продлевает выживаемость с месяцев до лет. Однако терапия эффективна только примерно у 40% людей с прогрессирующей меланомой.
Ученым давно известно, что Siah2 участвует в управлении множеством фундаментальных клеточных процессов, включая реакцию на гипоксию (низкий уровень кислорода) и реакцию развернутого белка, которые являются двумя механизмами, которые опухоли используют для роста. Ронаи изучал Siah2 в течение почти десятилетия с целью выявления улучшенных методов лечения рака, и его команда в настоящее время работает над разработкой низкомолекулярного лекарственного средства, которое блокирует белок. Но хотя участие Siah2 в клеточных процессах, связанных с раком, хорошо известно, его прямое участие в иммунном ответе на рак еще не было продемонстрировано. «Хотя эти действия связаны с функцией иммунных клеток, прямых доказательств Siah2-регуляции противоопухолевого иммунитета не было», - пишут авторы.
Недавно опубликованное исследование показало, что Siah2 играет важную роль в регуляции реакции иммунной системы на опухоль, по крайней мере, у мышей. Для своих исследований ученые использовали генно-инженерных животных, у которых отсутствует белок Siah2 (мыши Siah2 - / - ) и которым они передавали BRAF-мутантные меланомы. Этот тип мутации встречается примерно в половине человеческих меланом. Модель на мышах позволила исследователям изучить роль Siah2 в микроокружении опухоли, основным компонентом которого является иммунная система. Они обнаружили, что, в то время как у контрольных мышей, которые продуцировали Siah2, опухоли меланомы быстро росли, у животных без гена Siah2 опухоли меланомы отступали. Лечение Сиах2 - / - животные, использующие терапию анти-PD-1, эффективно устраняли меланому, которая у контрольных животных противостояла лечению.
Дальнейшие исследования показали, что опухоли в сиах2 - / -мыши были инфильтрированы киллерными Т-клетками, но не Treg-иммунными клетками, что указывало на то, что иммунная система у этих животных, нокаутированных по генам, была более активной в очистке опухолей. Отсутствие Treg-клеток у сконструированных мышей было обусловлено снижением пролиферации и рекрутирования в опухоль из-за отсутствия Siah2 и контроля регуляторных белков клеточного цикла. «Здесь, используя генетическую мышиную модель глобальной делеции Siah2, мы показываем, что Siah2 функционирует при внутриопухолевом рекрутинге и контроле клеточного цикла Т-клеток с наиболее заметным воздействием на Т-регуляторные клетки (Tregs), поддерживая функцию противоопухолевого иммунитета, Авторы написали. «Наши данные указывают на изменения в пролиферации Treg, супрессивной функции и пополнении, которые в совокупности влияют на их распространенность в опухолях, обеспечивая усиление противоопухолевого иммунитета».
Далее Ронай объяснил: «В нашем исследовании мыши, лишенные гена Siah2, смогли создать иммунную атаку против меланомы. Кроме того, эффективность Siah2 в иммунотерапии была продемонстрирована для «холодных» опухолей - тех, которые не реагируют на иммунотерапию - которые были эффективно устранены с помощью блокады PD-1 у мышей с мутацией Siah2 ». Авторы предположили, что их результаты могут иметь значение для терапии CTLA4. «Ожидается, что ограничение инфильтрации или подавления функции Treg также будет поддерживать терапию на основе CTLA4, которая не влияет на эту избранную популяцию иммунных клеток».
«Понимание основных механизмов противоопухолевого иммунитета в конечном итоге поможет нам повысить эффективность иммунотерапии», - прокомментировал Майкл Рэйп, доктор наук, исследователь Говарда Хьюза и профессор биологии клеток и развития в Калифорнийском университете в Беркли. Это исследование раскрывает важный слой в регуляции ключевых компонентов иммунных клеток, которые влияют на эффективность иммунотерапии рака, подчеркивая необходимость разработки ингибиторов для Tregs, в которых обещает ингибитор Siah2 ».
Как заключили авторы, «наши данные также подтверждают идею о том, что сочетание ИКТ с лекарственными средствами, нарушающими клеточный цикл, обеспечивает эффективную стратегию для стимулирования противоопухолевого ответа. Таким образом, нацеливание на убиквитинлигазу Siah2, центральное место в клеточной автономной пролиферации и активности Tregs, может послужить обоснованием для инновационного терапевтического подхода ».
«Наше открытие только подпитывает наше чувство неотложности, чтобы найти лекарство, которое подавляет Сиах2», - заявил Ронаи. «Использование арсенала новых подходов должно позволить нам улучшить таргетирование Siah2 как в опухолях, так и в их микроокружении».