В 2021 году исполнится 50 лет со дня объявления Никсоном войны с раком. Уже сейчас можно с уверенностью заявить, что в этой войне мы несем невосполнимые потери. Официально это не называлось войной, но были предприняты огромные усилия. Были новые научные территории, исследовались возможности и риски генной инженерии. В конце концов, было много вложено в фундаментальную науку, но человечество все еще в значительной степени находится в неведении относительно обширного понимания.
Общее описание проблемы состоит в том, что мы слишком много внимания уделяем так называемой теории соматических мутаций, идее, что одиночные или множественные мутации в определенных клетках приводят к неконтролируемой пролиферации, устойчивости к ингибированию и другим “признакам рака”, описанным Дугласом Ханаханом и Робертом Вайнбергом. Существует понимание того, что, намеренно или нет, важность метаболического подхода была преуменьшена. Не всегда легко отличить генетические и метаболические эффекты — если мы думаем о ДНК как о схеме, клеточная фабрика постоянно отправляет продукт (белки и другие метаболиты) обратно в схему для новых инструкций. В любом случае, в обновленной версии признаков 2011 года, подчеркивается нарушение метаболических путей как одна из ключевых особенностей ракового состояния. Акцентирование внимания на метаболизме представляет собой нисходящий подход и, скорее всего, даст ключ искать лечение рака при помощи питания.
Изменение фокуса было вызвано появлением призрака Отто Варбурга. Около 1920 года Варбург заметил, что раковые клетки имеют другой энергетический метаболизм, чем нормальные клетки — они, казалось, могли полагаться на анаэробный метаболизм (без потребности в кислороде), даже если кислород присутствовал. Он считал это характерной чертой всех раковых клеток. Это оказалось преувеличением, но природа эффекта Варбурга и метаболический механизм, который может вызвать его, находятся в сознании исследователей рака. Чем же можно объяснить такое изменение метаболизма? Какой шаг идет не так?
Акцент на энергетическом метаболизме заставил многих из нас задуматься о кетогенных диетах. Самая очевидная функция такой диеты-переключить свое тело на другое топливо. Что касается рака, то обещают, что кетоновые тела представляют собой топливо, которое предпочтет хозяин (у человеческой биологии были миллионы лет, чтобы разработать его), в то время как раковая клетка не испытает никакого избирательного давления в современном мире, чтобы приспособиться к кетотическому состоянию и даже может быть ингибирована.
ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ МЕТАБОЛИЗМ: ЧЕРНЫЙ ЯЩИК ЖИЗНИ.
Что касается энергетического обмена, то всем нам известна основная идея: для человека пища и кислород поглощаются, вода и углекислый газ выводятся, и каким-то образом трансформация обеспечивает энергией жизненные процессы. Графически рассмотрим “черный ящик жизни" и для простоты сосредоточимся на глюкозе. В "черном ящике” или "системном" подходе мы смотрим на входы и выходы и видим, что мы можем узнать в условиях, когда у нас недостаточно информации о механизме.
Этот процесс представляет собой окисление-в частности, соединение атомов глюкозы с молекулярным кислородом (О2).
глюкоза + O2 ➛ CO2 + H2O
Реакция очень экзергоническая (т. е. она генерирует энергию). Грубо говоря, мы отождествляем энергию в биологических системах с присутствием соединения АТФ (аденозинтрифосфата).
Энергия метаболизма связана с реакцией переноса фосфатов АДФ + Pi ➛ ATP + H2O, где АДФ означает аденозиндифосфат, а Pi-неорганический фосфат. Упрощенный итог: степень соотношения АТФ-АДФ дает нам приблизительное представление об энергетическом состоянии клетки.
Вопрос в том, как окисление глюкозы приводит к фосфорилированию АТФ.
ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН ИМЕЕТ ДВЕ БОЛЬШИЕ СТАДИИ.
Для живых организмов получение энергии из реакции окисления в полезной форме является трудным делом. Вы не можете управлять вещами при высоких температурах, как мы делаем в двигателях внутреннего сгорания, которые мы делаем сами. А о хранении энергии в такой маленькой молекуле, как АТФ, трудно даже думать.
Энергия собирается в метаболические пути. Два основных направления энергетического метаболизма - это гликолиз и дыхание.
ПОЧЕМУ МЫ ДУМАЕМ, ЧТО КЕТОГЕННЫЕ ДИЕТЫ БУДУТ ПОЛЕЗНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА?
Эффект Варбурга часто описывают как зависимость раковых клеток от так называемого "аэробного гликолиза" — то есть гликолиза, который происходит даже в присутствии кислорода. Гликолиз анаэробен, но если кислород доступен, нормальные клетки будут использовать пируват, продукт гликолиза для дыхания. Общее описание эффекта Варбурга состоит в том, что каким-то образом нарушилась связь между гликолизом и дыханием. Самое очевидное место для поиска-это точка соединения, этап, на котором мы преобразуем пируват в ацетил-коэнзим А. Если конверсия будет неполной, то из пирувата будут образовываться другие продукты, в частности лактат. Вот что на самом деле обнаружил Варбург. Он измерил CO2, выделяющийся из раковых клеток в культуре, как показатель дыхания, и сравнил его с производимым лактатом. Соотношение CO2 к лактату было выше в раковых клетках, чем в нормальных клетках.
Таким образом, ацетил-коэнзим А окисляется до CO2, и это обеспечивает большую часть нашей энергии (АТФ). Мы можем получить ацетил-коэнзим А из гликолиза (через пируват), но есть и другие источники. В частности, основными источниками являются жировые или кетоновые тела (Рис.3). Печень производит ацетил-коэнзим А из поступающего жира. Ацетил-коэнзим А обеспечивает топливо для самой печени, но в условиях голодания или низкого потребления углеводов печеночные ферменты преобразуют часть ацетил-коэнзим А в кетоновые тела для экспорта.
Функция кетоновых тел заключается в транспортировке ацетил-коэнзим А из печени в ткани.
Теперь мы думаем, что если мы уменьшим общее количество поступающих углеводов (непосредственно или путем уменьшения общего количества калорий), то сможем перейти на использование ацетил-коэнзим А из жировых или кетоновых тел, и таким образом мы сможем обойти все, что пошло не так в развитии рака. Мы знаем, что организм эволюционировал на протяжении веков, и научился использовать кетоновые тела, в то время как рак, по нашему мнению, новый вид, эволюционировавший, в некотором роде, в течение жизни индивидуума. Исходя из этого, мы ожидаем, что организм будет иметь преимущество, если кетоновые тела станут основным топливом и таким образом смогут конкурировать с опухолью. Кроме того, мы экспериментально доказали, что переключение в метаболизме с более высоких углеводов на более низкие углеводы или на кетогенное состояние может иметь драматические последствия при диабете и многих случаях эпилепсии, и такой переход связан с многочисленными другими состояниями. Ожидается появление неисследованных метаболических результатов, поскольку клетки адаптируются к кетогенной среде. Конечно, результаты могут быть неожиданными и не те которые нужны, но мы думаем, что эволюция на нашей стороне. Кетоз был образом жизни наших доисторических предков.
Наконец, если мы можем поставить опухоль в конкурентное невыгодное положение в источниках энергии, она может стать уязвимой к другим способам ингибирования, химическим или иным (В обычных условиях раковые клетки не могут голодать по глюкозе, потому что Глюкоза всегда доступна в крови, но мы можем обеспечить более эффективное топливо для организма).
КАЛОРИИ, УГЛЕВОДЫ И КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА
Полное ограничение калорий является единственным общепризнанным вмешательством в образ жизни, которое может быть полезным для остановки распространения или лечения рака. Вопрос в том, имеет ли фактическое сокращение углеводов, которое должно сопровождать такое ограничение калорий, причинную роль, как правило, не рассматривается (если исходная точка-диета с высоким содержанием углеводов, и вы уменьшаете калории по всем направлениям, то основное сокращение будет связано с углеводами).
Эксперимент, проведенный Альбертом Танненбаумом в 1945 году в котором он трансплантировал опухоли кожи мышам, которых держали на контрольных диетах или с пониженными калориями или специфическим ограничением углеводов. Он обнаружил, что "у мышей, получавших диету, ограниченную углеводами, развивалось меньше опухолей и срок появления был больше, чем у мышей, получавших диету, ограниченную всеми компонентами".
Аналогичные результаты, полученные в нескольких группах, подтверждают возможность ограничения потребления углеводов. В том случае, когда низкоуглеводная диета фактически приводит к кетозу, всегда возникает вопрос о том, вызваны ли какие-либо эффекты удалением углеводов или прямым воздействием кетоновых тел. Анджела Пофф и дом Д'Агостино кормили мышей диетами, дополненными соединениями, которые производили кетоновые тела. Они обнаружили более высокую выживаемость у мышей, получавших добавки, по сравнению с контролем на стандартной диете (Рис.5).
ДРУГИЕ СУДЬБЫ ГЛИКОЛИЗА?
Не все организмы и даже не все человеческие ткани нуждаются в кислороде для получения АТФ. Все живые клетки осуществляют гликолиз, но некоторые клетки не вкладывают пируват в аэробный метаболизм. У микроорганизмов гликолиз - это процесс, лежащий в основе ферментации. Ферментирующие дрожжи и бактерии превращают пируват в спирт. Молочнокислые бактерии, например, в йогурте, превращают пируват в молочную кислоту. Быстро тренирующиеся мышцы или эритроциты могут метаболизировать глюкозу без потребности в кислороде и производить молочную кислоту в качестве побочного продукта. Гликолиз обеспечивает определенное количество АТФ, и эта реакция, по сути, является реакцией окисления. Итак, как же Вы окисляете что-то без кислорода? Чтобы понять это,нам нужно поближе взглянуть на окисление.
ОКИСЛЕНИЕ: СЛЕДУЮЩИЙ УРОВЕНЬ
Углеводы и жиры, составляющие большую часть нашего пищевого топлива, в основном состоят из углерода и водорода. Черный ящик жизни показывает, что углерод окисляется до CO2, но если что-то было окислено, то что-то другое должно было обеспечить кислород, и эта вещь, окислитель, должна была быть восстановлена. В случае черного ящика жизни (пища + оксигенация входят; вода и CO2 выходят) некоторые из атомов кислорода сами по себе сводятся к воде.
В приведенном выше пункте дается определение восстановления: отказ от кислорода или добавление водорода. Таким образом, окисление всегда является частью окислительно-восстановительных реакций, или редокс для краткости, даже если мы сосредоточимся на той или иной части реакции. Окислительно-восстановительные реакции являются фундаментальной частью химии, но в биохимии и метаболизме у нас есть эти химические определения:
Окисление = соединение с кислородом (O) или потеря водорода (H)
Восстановление = комбинация с Н или потеря О
Окисление глюкозы протекает по двум основным процессам. Как описано выше, гликолиз не требует кислорода и превращает шестиуглеродное соединение глюкозы в две молекулы трехуглеродного соединения пирувата (пировиноградной кислоты). Используя правило, что повышенная комбинация с кислородом или меньшее количество связей с водородом представляет собой окисление, пируват в целом окисляется по сравнению с глюкозой. Должен быть другой окислитель, не молекулярный кислород. Оказывается, метаболизм эволюционировал несколько раз; наиболее распространенным является NAD (Никотинамидадениндинуклеоти́д). Несколько сложная молекула, всегда записывается как аббревиатура и существует в окисленной форме, написанной NAD+, и в восстановленной форме, NADH.
Итак, реальная реакция гликолиза выглядит следующим образом:
Глюкоза + NAD+➛ пируват + NADH
Теперь, при нормальном окислительном метаболизме, NADH снова окисляется. Другими словами, несмотря на прямолинейный внешний вид черного ящика, сам механизм внутри него является косвенным. Кислород никогда не видит пищу. Существует промежуточное звено, редокс-кофермент, который осуществляет (относительно низкоэнергетическое) окисление и сам является мишенью для окисления кислородом. Картина-это агент, NAD курсирует взад и вперед между пищей (которая окисляется) и кислородом (который возвращает NAD в окисленную форму).
ОТКУДА БЕРЕТСЯ МОЛОЧНАЯ КИСЛОТА?
Что происходит в клетке, которая не имеет биохимического механизма для преобразования пирувата в ацетил-коэнзим А и не имеет механизма для повторного окисления NADH обратно в окислитель NAD+? Что делает анаэробная клетка с NADH от гликолиза? В случае микроорганизмов NADH используется для превращения пирувата в тот или иной конечный продукт, наиболее известным из которых является спирт в ферментирующих организмах. Некоторые бактерии и некоторые человеческие клетки используют NADH для уменьшения пирувата до лактата. Вот что увидел Варбург. Его раковые клетки были перепроизводство и недостаток производства молочной кислоты и углекислого газа.
ЧТО ПОШЛО НЕ ТАК ПРИ РАКЕ И МОГУТ ЛИ ПОМОЧЬ КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА? ПРОГНОЗ
Почему клетка переключается на лактат в раковом состоянии? В чем преимущество такой ячейки? Какова роль митохондрий? Как могут помочь кетоновые тела? Такие вопросы будут рассмотрены в следующем модуле.