Кислород – жизненно необходимый для нас химический элемент: клетки получают энергию, окисляя органические вещества, в первую очередь глюкозу. До четверти всего потребляемого нами кислорода утилизирует головной мозг, и при остром кислородном голодании (гипоксии) в результате инсульта человек может потерять сознание за несколько секунд. В 2019 г. Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена трем ученым, благодаря которым мы сегодня знаем, как клетки оценивают доступность кислорода и адаптируются к его уровню
Гипоксия, т.е. недостаток кислорода в тканях, может быть вызвана разными факторами. Например, пребыванием на больших высотах, однако подобная «горная болезнь» обычно проходит в результате акклиматизации. А кислородный дефицит, возникающий во время специальной силовой тренировки, позволяет быстро восстановить у спортсменов травмированные скелетные мышцы. Однако очень часто гипоксия служит спутником патологических процессов. Так, нехватка кислорода в тканях характерна для инсультов, воспалительных процессов и других болезненных состояний.
Гипоксия определяет многие аспекты развития злокачественных опухолей: с ростом опухоли внутри нее образуются области, куда не доходят кровеносные сосуды и где возникает кислородная недостаточность. Кстати сказать, раковые клетки по-своему приспосабливают энергетический обмен к этим условиям. В первичной опухоли для получения энергии они используют в основном анаэробный гликолиз (ферментативный распад) глюкозы, идущий без участия кислорода. Такая адаптация, названная эффектом Варбурга, позволяет раковым клеткам активно размножаться при недостатке кислорода. Гипоксия обеспечивает выживаемость злокачественных клеток, влияя на активность их генов, процессы клеточного деления и апоптоза (клеточного самоубийства).
Один из подходов к лечению подобных патологических состояний – изменение клеточных реакций на недостаток кислорода, поэтому так важно понимать, как работает эта система.
Еще с 1980-х гг. было известно, что низкий уровень кислорода увеличивает активность гена эритропоэтина, в результате чего возрастает численность эритроцитов – красных кровяных клеток, переносящих кислород. Но как организм определяет, что кислорода недостаточно и нужно «включить» соответствующий ген? Благодаря усилиям нынешних Нобелевских лауреатов в начале 1990-х гг. был найден белок HIF (фактор, индуцируемый гипоксией), который при дефиците кислорода связывается с регуляторной областью этого гена и запускает синтез эритропоэтина, который, кстати сказать, сейчас используют как допинг.
Белок HIF «собирается» в организме из двух отдельных, вполне самостоятельных белковых структур при низком содержании кислорода. В обычных условиях одна из этих субъединиц (HIF1-альфа), служащая «датчиком» кислорода, присутствует в тканях в небольшом количестве. Она разрушается в специальной клеточной структуре после того, как химически модифицируется особыми ферментами и образует комплекс с белком VHL.
Но в условиях низкого содержания кислорода HIF1-альфа не разрушается, а мигрирует прямиком в клеточное ядро, где соединяется со своим белком-партнером HIF1-бета. Так образуется HIF, который связывается с ДНК, влияя на активность около трех сотен генов, в том числе гена эритропоэтина.
В клетках первичной раковой опухоли, находящихся в условиях гипоксии, обычно наблюдается повышенная активность HIF. Это влияет на уровень работы генов множества ферментов и белков-транспортеров, что приводит к комплексным изменениям метаболизма раковых клеток. Некоторые из этих генов приводят к усиленному росту кровеносных сосудов в опухоли, что в конечном итоге улучшает ее снабжение кислородом.
Сегодня уже проходят клинические испытания несколько соединений, которые ингибируют субъединицу HIF1-альфа и предназначены для лечения онкологических больных. Еще один класс препаратов ингибирует ферменты пролилгидроксилазы, которые модифицируют этот белок. Один из них, роксадустат японской фармацевтической компании Astellas, в 2018 г. был рекомендован в Китае для лечения анемии у людей с хроническими заболеваниями почек.
Однако не все так просто. Белок HIF присутствует практически во всех клетках организма, в том числе нервной и иммунной системы, кровеносных сосудов. Роль HIF в работе иммунитета может оказаться особенно важной, поскольку иммунные клетки проникают в воспаленную ткань, которая, как правило, гипоксична. В любом случае работы нынешних нобелевских лауреатов позволили создать достаточно ясную картину этих процессов, которые открывают новые направления в практической медицине.
Понравился материал? Не забудьте поставить лайк и подписаться!
Фото: https://www.flickr.com и https://commons.wikimedia.org