Секрет нахождения единственного лекарственного лечения нейродегенеративных состояний может заключаться в раскрытии тайны неправильно свернутых белков. Большинство неинфекционных нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона) характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов из-за накопления неправильно свернутых белков в клетках мозга.
Чтобы понять патогенез этих заболеваний, мы должны сначала понять белки. Они необходимы для построения наших структур тела и функциональной регуляции. Таким образом, существуют тысячи различных белков с различными функциями. Эти белки состоят только из 20 аминокислот. Эти 20 аминокислот похожи на алфавит в языке, они могут создавать тысячи или миллионы белков при использовании в различных комбинациях. Одна неуместная буква в слове приводит к орфографической ошибке. Точно так же неуместная аминокислота может создать неправильный вид белка. Неуместные слова могут создать грамматически неправильное и непонятное предложение. Аналогичным образом неправильно уложенные белки не имеют структурной или функциональной ценности.
Еще одна важная концепция, которая должна быть понята, это то, как прионы участвуют. Из школьных учебников мы знаем, что инфекции вызваны микроорганизмами, такими как бактерии, грибки и вирусы. Все они имеют генетический материал в форме нуклеиновых кислот (в виде ДНК или РНК, или обоих), который необходим для размножения или размножения этих микроорганизмов. Но прионы, в отличие от микроорганизмов, являются заразными белковыми цепями. Эти белки, попадая в живой организм, вызывают неправильное складывание белковых инфекционных частиц (PrPs). PrPs есть у всех нас, наш мозг и нейроны особенно богаты ими. Однако их роль до сих пор плохо изучена.
Неправильные PrPs вызывают энцефалопатии. Также считается, что эти неправильно свернутые белки вызывают цепную реакцию, приводящую к неправильному складыванию других белков. Эти неправильно свернутые белки распространяются дальше, как инфекционный микроорганизм. Что вызывает эту цепную реакцию и распространение до сих пор неясно. Эти цепочки белков называются прионами. Они вызывают болезнь Крейцфельдта-Якоба (CJD) у людей и губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE) у крупного рогатого скота. Прионы имеют длительный инкубационный период, для возникновения и развития болезни требуется много времени.
При многих нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, неправильно свернутые белки постепенно накапливаются в клетках мозга, что приводит к гибели нейронов. Появляется все больше свидетельств того, что прионоподобный процесс посева и шаблонное разрушение белка стоят за развитием этих заболеваний.
PrP (здоровый прион) обычно находится в клетках нашего мозга. Однако, когда дефектный прионный белок каким-то образом вводится в клетки, это вызывает неправильное складывание вновь образующегося PrP. Этот процесс является прогрессирующим и распространяется как инфекционное заболевание на другие клетки. Таким образом, один из возможных подходов к лечению заключается в блокировании размножения этого прионоподобного белка.
Накопление этих прионоподобных неправильно свернутых мутантных белков токсично для клеток. Длительный токсический стресс, возникающий в клетках мозга, вызывает специфические пути смерти. Понимание того, как эти токсичные белки вызывают стресс для нейронов и почему клетки погибают, также может помочь найти новые стратегии лечения.
С увеличением количества доказательств того, что прионоподобные механизмы стоят за развитием и распространением большинства нейродегенеративных расстройств, ученые начали искать методы, чтобы остановить это распространение. Одним из таких методов является использование специфической иммунотерапии, когда исследователи пытаются разработать вакцины, которые могут излечить эти нарушения или, по крайней мере, остановить прогрессирование заболевания.
Большие белки в нашем организме содержат сотни или тысячи аминокислот в различных комбинациях. Эти большие белки складываются в конкретные структуры. Если белок неправильно уложен, он также теряет свою специфическую структуру. Он также теряет свои свойства и становится токсичным для клеток. Один терапевтический подход направлен на разработку вакцины, которая может активировать нашу иммунную систему (B и T-клетки) против этих дефектных неправильно свернутых белков, чтобы они своевременно уничтожались.
Для достижения этой цели ученые испробовали два метода. Одним из них является создание вакцины, которая работает против очень коротких цепочек неправильно свернутых белков, называемых мономерами. Они существуют, пока эти белки собираются. Другой подход заключается в нацеливании на полностью сформированные неправильно свернутые белковые фибриллы. Однако оба эти метода до сих пор не дали ожидаемых результатов.
В последнее время исследователи изучают новую стратегию развития иммунотерапии против этих заболеваний. Эта стратегия нацелена на так называемых «олигомеров». Олигомеры представляют собой молекулярные интермедиаты, которые существуют в процессе сборки прионных фибрилл. Они не очень малы, как мономеры (исходные строительные блоки прионов), и также не являются полностью прионными фибриллами.
Меньшие мономеры испытывают недостаток в антигенных свойствах (связанных с белковыми структурами, называемыми бета-листами) неправильно свернутых белков, которые необходимы для иммунного ответа. Между тем, полностью сформированные фибриллы слишком велики, чтобы распространяться через клеточные стенки. Таким образом, вполне возможно, что эти олигомеры играют критическую роль в процессах распространения заболевания. Вакцина или иммунотерапия, нацеленная на эти олигомеры, может быть более эффективной в инициировании иммунного ответа против неправильно свернутых патологических прионов, чем их меньшие или большие аналоги. Более того, эти промежуточные олигомеры являются общими для большинства нейродегенеративных расстройств, в отличие от полностью сформированных фибрилл, специфичных для каждого заболевания.
Хотя этот новый подход показал некоторый успех в моделях на животных, существует несколько проблем с использованием такой иммунотерапии у людей. У людей нелегко инициировать иммунный ответ из-за «самоуверенности». Неправильно свернутые белки очень похожи на нормальные белки (нормальные PrPs). Даже если эту иммунную толерантность можно преодолеть, существует риск инициирования неправильного типа иммунного ответа против нормальных белков. Это может привести к стерильной энцефалопатии или другому типу повреждения. Кроме того, гематоэнцефалический барьер также представляет собой проблему: важно, чтобы антитела, создаваемые вакциной, могли достигать хорошей концентрации в мозге.
Несмотря на эти проблемы, идея иметь единый подход для лечения всех (или, по крайней мере, большинства) типов нейродегенерации, безусловно, захватывающая. Эти заболевания имеют много общего с точки зрения вовлеченных молекулярных механизмов, и вполне вероятно, что иммунотерапия, нацеленная на все из них, может быть разработана.