Изучая на мышах возможности лечения самой «злой» опухоли мозга глиобластомы, ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что препарат терифлуномид, который сегодня применяется для лечения рассеянного склероза (РС), заметно сокращается рост опухоли и увеличивается выживаемость животных. Исследование опубликовано в журнале Science Translation Medicine.
Глиобластома (на фотографии темно-пурпурного цвета). Слева направо: при ложной терапии, при приеме терифлуномида, при приеме BKM– 120, при комбинированном приеме терифлуномида и ВКМ-120.
Глиобластома – это агрессивная опухоль головного мозга, которую чрезвычайно трудно лечить. Глиобластома глубоко и диффузно проникает в окружающую ткань мозга (потому что происходит из глиальных клеток), и таких пациентов крайне сложно оперировать. Даже когда лучевая и химиотерапия успешно разрушают большую часть клеток опухоли, часто выживают злокачественные стволовые клетки, которые дают начало новому образованию и приводят к рецидиву.
В последние годы стремление к разработке новых методов лечения привело к открытию нескольких «точек воздействия» на раковые клетки. Такие препараты работают путем ингибирования (подавления) синтеза определенных молекул, которые необходимы раковым клеткам для роста и выживания. Такая терапия получила название таргетной или целевой.
Традиционные методы для лечения опухолей, такие как химиотерапия или лучевая терапия, воздействуют не только на новообразовоание, но и на каждую живую клетку организма. Целевая же терапия предназначена для воздействия на опухоли с конкретными мутациями. Тем не менее, она оказалась не такой успешной, как надеялись исследователи. Это связано с тем, что на практике недостаточно «подавить» образование только одной молекулы: раковые клетки «найдут» способ компенсировать это.
«Раньше мы думали, что найдем одну волшебную «таблетку» для лечения каждого пациента с глиобластомой, но теперь мы понимаем, что глиобластомы разнообразны, и нужно адаптировать наши методы лечения, сделав их индивидуальными, — говорит руководитель исследования Джереми Рич (Jeremy N. Rich), — Я не ищу один или два препарата, потому что понимаю, что потребуется целый «персональный коктейль» из множества различных лекарств, чтобы победить опухоль».
Чтобы продолжать бесконтрольно делиться, клетки глиобластомы должны активно удваивать ДНК, а для этого нужен пиримидин (производные пиримидина – цитозин, тимин, урацил – азотистые основания ДНК). При анализе геномных данных сотен пациентов, которые собрали из шести различных баз данных, команда Рича установила, что более высокие показатели метаболизма пиримидина связаны с более низкой выживаемостью пациентов. Следовательно, если ограничить его синтез, то опухолевые клетки не смогут бесконтрольно удваивать ДНК, и это увеличит продолжительность жизни пациента.
Препарат терифлуномид блокирует пиримидин-образующие ферменты и используется сегодня для лечения рассеянного склероза. Рич и его команда пересадили раковые клетки от прооперированных пациентов экспериментальным мышам, тем самым спровоцировав у них рост опухоли. Они выяснили, что у мышей, которые получали терифлуномид, раковая опухоль уменьшилась и росла менее интенсивно.
Команда также проверила два существующих целевых метода лечения глиобластомы: препарат BKM-120 – ингибитор, который лучше всего работает в раковых клетках глиобластомы, вызванных недостатком фермента PTEN (фермент, который подавляет развитие опухолей). А также лапатиниб – ингибитор, используемый для лечения новообразований, вызванных мутациями в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR). Мыши, получавшие ВКМ-120, выживали дольше, чем мыши, получавшие терифлуномид.
Однако, обнаружилось, что при лечении как терифлуномидом, так и BKM-120 экспериментальные мыши выживали значительно дольше, по сравнению с теми, которые получали только один препарат.
Ученые довольно оптимистичны, поскольку речь идет о препарате, который уже применяется и безопасен для людей. Но они отмечают, что лабораторная модель не идеальна. Да, она использует образцы человеческих опухолевых клеток, но она не учитывает такие элементы, как, например, взаимодействие с иммунной системой человека. Прежде чем этот препарат станет доступным для пациентов с глиобластомой, необходимо провести клинические испытания на человеке, чтобы подтвердить его эффективность.
Текст: Анастасия Тихомирова
Targeting pyrimidine synthesis accentuates molecular therapy response in glioblastoma stem cells by XiuxingWang, KailinYang, JeremyN. Rich et al. in Science Translational Medicine, 2019; 11 (504): eaau4972
DOI: 10.1126/scitranslmed.aau4972