Туберкулез остается одним из самых опасных и трудноизлечимых инфекционных заболеваний. Для борьбы с ним команда химиков из Уральского федерального университета (УрФУ, Екатеринбург) совместно с коллегами изИнститута органического синтеза имени И. Я. Постовского и Института общей генетики имени Н. И. Вавилова синтезировала ряд соединений на основе имидазотетразинов и проверила их воздействие на болезнетворные бактерии. Статья об исследовании опубликована в European Journal of Medicinal Chemistry.
Туберкулез, или чахотку, вызывают бактерии из семейства Mycobacteriaceae: они образуют похожие на грибницу сети и чаще всего поселяются в легких человека. Именно для ранней диагностики туберкулеза люди каждый год делают в поликлиниках плановую флюорографию. Микобактерии быстро вырабатывают устойчивость к лекарствам, поэтому при лечении приходится применять все более дорогие и токсичные вещества, отравляющие вместе с бактериями и здоровые ткани пациентов.
Определение специфической мишени позволило бы воздействовать только на микобактерии. Ее открытие может перевернуть всю индустрию противотуберкулезных препаратов, особенно если к лекарству против нее не будет вырабатываться устойчивость.
В качестве основы для создания новых препаратов российская исследовательская группа выбрала производные имидазотетразинов. Эти молекулы примечательны тем, что по структуре они очень похожи на широко распространенные в природе пурины — компоненты ДНК. Синтезированные вещества отличаются наличием в их структуре большого числа атомов азота, что придает им особые свойства, позволяющие активно работать в отношении различных биологических мишеней.
Одной из них стал важный для выживания микобактерий фермент, называемый серин-треониновой протеинкиназой. Его роль в болезнетворных бактериях состоит в модификации других белков с помощью присоединения к ним фосфата PO43-и регуляции их активности. Ученые предполагают, что новые лекарственные вещества связываются с серин-треониновой протеинкиназой микобактерий туберкулеза и блокируют ее работу.
Чтобы доказать их эффективность, ученые выращивали культуры микобактерий и наблюдали за реакцией на лекарство: вокруг бумажного диска, пропитанного имидазотетразинами, прекращался рост колонии микроорганизмов.
Исследовательская группа показала, что к изучаемым веществам у микобактерий также вырабатывается устойчивость, но она отличается от устойчивости к стандартным антибиотикам, что подтверждает воздействие на разные мишени. Штаммы микроорганизмов, которые выработали устойчивость к уже используемым антибиотикам, оказываются чувствительными к имидатетразинам и наоборот.
Из десятка синтезированных молекул ученые выбрали наиболее эффективную и в дальнейшем планируют работать над увеличением ее растворимости.
«Благодаря сотрудничеству химиков и биологов удалось не только создать новые соединения и выявить их активность в отношении микобактерий туберкулеза, но и предположить механизм их действия, а также изучить способность микобактерий вырабатывать устойчивость к новым препаратам. Эти данные очень важны, поскольку туберкулезные микобактерии способны легко мутировать, образуя лекарственно-устойчивые штаммы. В результате этого быстро теряется эффективность существующих препаратов, что вызывает серьезные проблемы в современной терапии туберкулеза. Именно новый механизм действия и относительно низкая частота возникновения лекарственно-устойчивых мутантов позволяют рассматривать производные имидазотетразина как перспективные средства в борьбе с туберкулезом», — рассказывает кандидат химических наук, младшийнаучный сотрудник кафедры органической и биомолекулярной химии УрФУ и научный сотрудник лаборатории гетероциклических соединений Института органического синтеза УрО РАН Светлана Толщина.
УрФУ — участник Проекта 5-100, ключевым результатом которого должно стать появление в России к 2020 году современных университетов-лидеров с эффективной структурой управления и международной академической репутацией, способных задавать тенденции развития мирового высшего образования.