Некоторые агрессивные опухоли головного мозга, выявляемые у детей, начинают формироваться ещё во время пренатального развития. Замечено, что зачастую уже после рождения такие опухоли развиваются намного быстрее, чем у взрослых людей. Долгое время неясным оставался вопрос, почему же это происходит? Как выяснилось, мутации здесь накапливаются медленнее, чем в различных злокачественных новообразованиях у взрослых, поэтому стоило искать причину в чём-то другом. Исследование об этом опубликовано в eLIFE.
Для изучения этого феномена французские и американские учёные решили использовать модельный объект — плодовую мушку Drosophila melanogaster. Авторы предположили, что если основная причина появления опухолевых клеток — небольшое число мутаций, то причиной может стать регуляторная генная сеть.
Нейрональные стволовые клетки у дрозофилы делятся асимметрично, производя две клетки: стволовую и промежуточного предшественника, которая, в свою очередь, делится лишь раз, давая начало зрелым дифференцированным нейронам. На разных этапах развития формируются различные типы нейронов, и за это ответственны транскрипционные факторы. Набор этих факторов изменяется по мере развития мозга дрозофилы, и всё время продолжают функционировать гены, стимулирующие рост и деление клеток. И только когда мозг полностью сформирован, работа этих генов подавляется. Если весь механизм функционирует слаженно, то опухоль не появляется. Но если на ранних этапах развития дифференцировка промежуточных предшественников нарушается, то транскрипционные факторы не успевают смениться и не могут отключить гены, ответственные за деление. В результате появляется опухоль.
Тем не менее, изучаемые опухоли появляются рано и несут в себе мало мутаций, которые не могут быть единственной её причиной. Поэтому авторы исследования решили взглянуть на набор генов, активных именно в этот период развития мозга.
Они сумели найти регуляторную генную сеть, которая состоит из транскрипционного фактора Chinmo, мРНК связывающих белков Imp/IGF2BP и Lin-28. Эта сеть работает на ранних стадиях развития, и промежуточные предшественники восприимчивы к её воздействию, поэтому при изменениях в экспрессии составляющих её генов они могут вернуться обратно в состояние нейрональной стволовой клетки и начать неограниченно делиться. Например, усиленная экспрессия транскрипционного фактора Chinmo может способствовать бесконтрольному делению нейрональных стволовых клеток.
По словам авторов исследования, эта генная сеть действует только на клеток-предшественников на ранних стадиях развития дрозофилы. На поздних стадиях она не функционирует, а для появляющихся опухолей характерны большое число мутаций и эпигенетическая составляющая.
Многие из генов, которые вовлечены в этот процесс, есть и у людей. Поэтому, обнаружив похожий механизм у человека, мы сможем приблизиться к разгадке причины агрессивных опухолей мозга у детей.
Текст: Алексей Паевский
Neural stem cell-encoded temporal patterning delineates an early window of malignant susceptibility in Drosophila by Karine Narbonne-Reveau, Elodie Lanet, Caroline Dillard, Nicholas S Sokol, Cédric Maurange et al in eLIFE. Published online June 2016. http://dx.doi.org/10.7554/eLife.13463