Изначально на территории Оренбуржья жили казаки исетские, пришедшие сюда вместе с Ермаком и поселившиеся вдоль реки Исеть. В 1743 году Челябинская крепость стала постоянным местом их пребывания. Так же, жили на этих землях казаки уфимские, которые прибыли сюда во времена Ивана Грозного во главе с воеводой Иваном Нагим. Они рассеялись по реке Белой, вплоть до Уфы. Помимо исетских и уфимских поселились здесь же казаки самарские, которые строили оборонные укрепления вдоль Закамской линии. Колонизаторы жили в постоянной опасности в соседстве с башкирами и киргизами, которые своими набегами тревожили восточные границы Российской империи. Неоднократно царские власти присылали атаманам и воеводами грамоты в признательность за храбрость в защите Оренбургского края.
Петр Великий одним из первых отметил огромное значение Оренбургского края в торговле с народами Средней Азии. Общеизвестно, что он назвал Петербург «окном в Европу», но мало кто помнит, что Оренбург он величал «широкими воротами