Российские нейробиологи из Первого московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова в соавторстве с коллегами из Германии и Нидерландов доказали, что стресс на ранних этапах жизни по-разному влияет на мышей с работающим и с выключенным геном CDH13. Разные варианты этого гена связаны с развитием расстройств аутистического спектра, синдрома гиперактивности и дефицита внимания, а также депрессии. Открытие поможет уточнить роль генетических особенностей в развитии психоневрологических расстройств. Результаты исследования опубликованы в журнале Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry.
Credit: Neurosciencenews.com
Ген CDH13 кодирует белок кадгерин 13, участвующий во многих процессах в мозге: от миграции клеток у эмбриона до развития аксонов и генерации синапсов между нейронами у взрослых. Разные варианты этого гена связаны с расстройствами аутистического спектра, синдромом гиперактивности и дефицита внимания, депрессией, ухудшением памяти и другими нарушениями. Но пока неизвестно, потеря или усиление функций кадгерина 13 приводят к таким последствиям.
Чтобы выяснить, как отсутствие кадгерина 13 влияет на развитие организма в условиях ранних стрессов, нейробиологи провели эксперимент с мышами с выключенным геном CDH13. Стрессовым фактором было разлучение с матерью. В первые две недели жизни мышат как с отключенным, так и с работающим геном CDH13 ежедневно оставляли в клетках одних. Матерей забирали ровно на три часа, при этом физические условия в клетке не ухудшались – мышатам обеспечивали комфортную температуру и влажность. Мышат из контрольной группы (в нее также входили животные с разными вариантами гена CDH13) не подвергали никаким стрессовым воздействиям. Когда мыши выросли, и с экспериментальной, и с контрольной группой провели ряд поведенческих тестов для оценки тревожного поведения, исследовательской активности, склонности к страху. Также исследователи провели детальное исследование одной из структур мозга – гиппокампа.
Результаты тестов показали, что животные с отсутствием кадгерина 13 отличались от мышей из контрольной группы. Обычно умеренное раннее стрессовое воздействие – такое, как кратковременное разлучение с матерью – приводит у мышей к большей устойчивости к стрессам во взрослом возрасте. Поведение мышей с работающим геном CDH13 подтвердило это. Те из них, кого в первые недели жизни разлучали с матерью, быстро привыкали к новым условиям в большинстве тестов и были активнее мышей с таким же генотипом, но без стрессового опыта. А на мышей, организм которых не вырабатывал кадгерин 13, краткосрочные стрессы в раннем возрасте не оказали никакого положительного влияния. Они были более тревожными и реже демонстрировали рискованное поведение в тестах – например, не выходили из светлой зоны в темно-светлой камере и не спешили исследовать незнакомое открытое пространство.
«Наше предыдущее исследование мышей с дефицитом кадгерина 13 показало, что он участвует в развитии серотониновой системы мозга. У таких мышей наблюдается более высокая плотность серотониновых нейронов и повышенная иннервация коры головного мозга. Эти признаки, как считается, связаны с одним из механизмов развития аутизма, – говорит руководитель лаборатории психиатрической нейробиологии Института молекулярной медицины Сеченовского университета профессор Клаус-Петер Леш. – В новой работе мы увидели, что дисфункция кадгерина 13 снижает способность к адаптации под влиянием ранних стрессов. Кроме того, оценка экспрессии генов в мозге мышей подтвердила, что кадгерин 13 обладает нейропротекторным действием и влияет на синаптическую пластичность. Вместе эти результаты подтверждают, что в патофизиологии психоневрологических расстройств играет важную роль взаимодействие многих генов риска с факторами среды. Что касается гена CDH13, мы можем выявить его разные варианты у людей путем генотипирования. Но различия между вариантами не так сильно проявляют себя в фенотипе, чтобы проводить скрининг этого гена с целью диагностики, профилактических мер или терапии».
Исследование проводилось в сотрудничестве с учеными из Университета Вюрцбурга (Германия) и Маастрихтского университета (Нидерланды).
Текст: ПМГМУ им. И.М. Сеченова
Early-life stress impairs developmental programming in Cadherin 13 (CDH13)-deficient mice
Dominik P.Kiser, Sandy Popp, Angelika G. Schmitt-Böhrer, Tatyana Strekalova, Daniel L. van den Hove, Klaus-PeterLesch, OlgaRivero
Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry
Volume 89, 8 March 2019, Pages 158-168
https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2018.08.010