Введение
Как мы все знаем, в декабре 2019 г. были обнаружены первые случаи пневмонии неизвестной этиологии. Позже пневмонию связали с новым коронавирусом, и в феврале 2020 г. ВОЗ дала новой болезни название COVID-19, а Международный Комитет по Таксономии Вирусов дал название SARS-CoV-2. К 11 марта 2020 г., когда вирус распространился на 114 стран, число диагностированных больных достигло 118 тыс., а число умерших — 4 тыс., ВОЗ объявила вспышку заболевания пандемией. На данный момент число заболевших во всем мире доходит до 70 млн. человек, а число умерших – 1,5 млн.
Разработка вакцины против коронавирусной инфекции стала критически важной задачей для всемирной системы здравоохранения в 2020-м году. По состоянию на декабрь 2020 года различными медицинскими учреждениями и фармацевтическими компаниями ведутся разработки более 200 потенциальных вакцин, а испытания на людях начались для 52 препаратов. В настоящий момент семь вакцин-кандидатов проходят фазу III клинических испытаний.
Виды вакцин, разрабатываемые против коронавирусной инфекции
В настоящее время во всем мире ведутся разработки профилактических препаратов на основе нескольких технологических платформ:
- Субъединичные вакцины;
- Вакцина на основе векторных реплицирующихся и векторных нереплицирующихся вирусов;
- РНК- и ДНК-вакцины;
- Инактивированные вирусные вакцины;
- Живые аттенуированные (ослабленные) и вакцины на основе вирусоподобных частиц.
По информации Роспотребнадзора, большую часть вакцинных препаратов, разрабатываемых для профилактики COVID-19, составляют субъединичные вакцины. Частое использование данной технологической платформы в первую очередь обусловлено безопасностью таких вакцин. Немаловажно, что субъединичные вакцины обладают «технологической безопасностью», потому что ни на одной стадии их производства не используется живой вирус, а сама вакцина содержит только вирусные белки.
Для формирования полноценного иммунного ответа такие препараты, как правило, вводятся несколько раз и требуют добавления компонентов, усиливающих иммунный ответ, например адъювантов или иммуностимуляторов.
Вакцины на основе вирусоподобных частиц также состоят только из вирусных белков. Для усиления иммунного ответа эти белки собираются в частицы, похожие на вирус. Такие вакцины безопасны и иммуногенны, но их производство для массовой вакцинации технологически сложно и требует высоких финансовых затрат.
ДНК- и РНК-вакцины (вакцины на основе нуклеиновых кислот), называемые также генетическими, являются многообещающими вакцинными платформами. Это направление вакцинологии появилось сравнительно недавно и активно развивается. Производство таких вакцин является одним из самых простых, однако технологии доставки генетического материала внутрь клетки организма все еще недостаточно хорошо разработаны, что сдерживает активное внедрение ДНК- и РНК-вакцин: пока ни одна вакцина на основе нуклеиновой кислоты не применяется в клинической практике на людях.
Вирусные векторные реплицирующиеся и векторные нереплицирующиеся вакцины занимают немалую часть в разработках прототипов вакцин. Технология производства этих двух видов вакцин одинакова: в геном вирусного вектора (другого вируса, не вызывающего заболевание у человека – это может быть вирус гриппа, кори, везикулярного стоматита, аденовируса, осповакцины и др.) встраивается ген, кодирующий целевой белок другого вируса.
Например, для создания вакцины против COVID-19 в вирусный вектор встраивается ген, кодирующий белок коронавируса. Препятствием при использовании таких вакцин может быть присутствие у человека антител к вирусному вектору. В этом случае полноценный иммунный ответ может не сформироваться. Таким образом, выбор вирусного вектора является важным, определяющим этапом при разработке таких вакцин. Иммунитет при использовании реплицирующегося вектора формируется, как правило, уже после однократного введения, тогда как для вакцин на основе нереплицирующихся вирусных векторов чаще всего требуется несколько введений препарата.
Цельновирионные живые аттенуированные и инактивированные вакцины имеют самую продолжительную историю применения и являются классическими технологическими платформами. Инактивированная вакцина содержит нежизнеспособные вирусы, и для формирования длительного иммунного ответа часто требуются повторные введения препарата. Для живых аттенуированных вакцин чаще требуется однократное введение, так как вирус сохраняет возможность размножаться в организме человека. Вирус в аттенуированной вакцине ослаблен, однако существует вероятность его возврата к дикому типу, что может привести к вспышке заболевания при вакцинации.
Все это приводит к необходимости регулярного проведения исследований по изучению генетической стабильности таких препаратов. Кроме того, технологическое производство вакцин этих типов не является быстрым в сравнении с производством субъединичных вакцин или ДНК- и РНК-вакцин. Кроме этого, при их производстве требуется соблюдение особых санитарных норм и требований биологической безопасности.
Как происходит испытание вакцин
1. Базовые исследования – базовые лабораторные исследования возбудителя, выбор первичной конструкции препарата;
2. Доклинические исследования – исследования на клеточных культурах и подопытных животных. Во время испытаний на животных ученые смотрят, какие побочные эффекты вызывает вакцина. На этой стадии главное – безопасность. Если у препарата обнаруживаются побочные эффекты, вакцину возвращают на доработку. Также на этом этапе определяется минимально безопасная и минимально эффективная дозы;
3. Клинические исследования на добровольцах. Данный этап клинических испытаний включает в себя три-четыре фазы:
I фаза – на данном этапе вакцину дают нескольким десяткам здоровых добровольцев, у которых риск осложнения минимален, а шанс выздороветь, если что-то пойдет не так – максимален. Также на данном этапе рассматривается появление каких-либо побочных эффектов у людей. Если все прошло нормально, то наступает следующая фаза.
II фаза – здесь же вакцину получают несколько сотен добровольцев. На данной фазе большой акцент падает на иммуногенность вакцины (сколько выходит титр антител). Также смотрят как препарат влияет не только на здоровых людей, но и на все основные группы население, в том числе на пожилых людях.
III фаза – вакцина испытывается на десятках тысяч добровольцев, среди которых должна быть обязательно группа плацебо. Главной задачей данной фазы является выяснение реальной эффективности вакцины в популяции. Испытатели сравнивают сколько заразившихся и тех, у кого болезнь перешла в тяжелую фазу, оказалось в группе плацебо и в группе вакцины.
Также может быть организована IV (дополнительная) фаза – этот этап проводится уже после регистрации и начала массового использования вакцины. Он необходим для оптимизации применения препарата. Кроме того, важная задача этой фазы – сбор информации о безопасности вакцины на большом числе людей в течение длительного времени.;
4. Прохождение контроля и регистрации;
5. Массовое производство;
6. Массовая вакцинация;
7. Дальнейшее исследование – включает в себя IV фазу.
В чем принципиальное различие между тем, как разрабатываются вакцины в обычное время с тем, когда вакцина разрабатывается в период пандемии.
Типичная схема разработки и испытания вакцины в России состоит из множества этапов, причём этап производства вакцины и этап вакцинации протекают параллельно. От исследования вируса до производства вакцины по такой схеме может уйти до 10—15 лет.
Разработка вакцин в тяжелой эпидемиологической обстановке на примере пандемии коронавируса
Для предотвращения медицинского коллапса в период пандемии классические правила уходят на второй план. Человечество находится в том состоянии, при котором обычные регламенты не работают, и нужно резко и точно адаптироваться к изменяющимся условиям. Это, к примеру, введение ограничительных мер, появление новых правил и так далее.
Также это касается разработки вакцин. В тяжелый эпидемиологический период необходимо как можно быстрее разработать вакцину, чтобы сформировать популяционный иммунитет для предотвращения распространения инфекции.
Это можно рассмотреть на примере первой в мире векторной вакцины «Спутник V», разработанной в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи.
31 января 2020 года в России были подтверждены первые случаи заражения, а уже 19 марта 2020 года российские учены сообщили, что удалось полностью расшифровать геном коронаврусной инфекции SARS-CoV-2, мутация которого находилась на территории Российской Федерации. Именно этот этап можно считать первым этапом создания вакцины – базовое исследование.
15 июля 2020 года были проведены доклинические испытания рекомбинаторной вакцины на токсичность, безопасность, иммуногенность и защитную эффективность на крупных и мелких животных на базе НИИ микробиологии МО РФ. Испытания проводились на двух видах чувствительных млекопитающих: на обезьянах и золотистых хомячках. Данный этап является доклиническими исследованиями.
Клинические исследования проводились в период с 18 июля по 3 августа 2020г. На данном этапе все не так просто. Если предыдущие этапы исследований можно было провести за достаточно коротки промежуток времени, не внося кардинальные изменения в протокол исследования, то здесь все иначе. В случае «Спутник V» разрешение на использование вакцины было получено после завершения II фазы клинических испытаний. То есть государственная регистрация произошла еще до завершения третье фазы испытаний с поправкой на то, что третья фаза будет проходить на населении. Более того, это была комбинированная I/II фаза, и в ней участвовало всего 76 человек, это очень мало. При этом во II фазе испытаний британской вакцины от коронавируса AstraZeneca принимало участие порядка 2000 человек. Дозировку, которая будет использоваться при массовой вакцинации и вовсе получили только 22 человека. При этом испытания на возрастной группе 65+ вообще не проводились! По результатам I/II фазы в медицинском журнале The Lancet вышла публикация
(https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31866-3/fulltext?utm_source=newsletter&utm_medium=email&utm_campaign=vakcina_sputnik_v_chto_o_ney_izvestno&utm_term=2020-12-14)
о результатах I/II фазы испытаний вакцины «Спутник V», которую стразу же раскритиковали учены со всего мира, в том числе были направлены письма с просьбой пояснить некоторые нюансы, связанные и исследованиями. Основной причиной недоверия международного сообщества ученых состоит в том, что выборка в первых двух фазах испытаний была настолько минимальна, что данные таких исследований нельзя считать достоверными. Других данных о ходе испытаний пока нет, лишь пресс релизы разработчиков.
Самое интересное то, что юридически все, кто прививаются официально участвуют в III фазе испытаний – в слепом исследовании (то есть ни врач, ни пациент не знают, укол был вакциной (в 75% случаев) или плацебо (в 25% случаев)). Поэтому прежде, чем пройти вакцинацию, люди в обязательном порядке проходят обследование и подписывают добровольное согласие на прохождение клинического исследования.
Вывод
Исходя из всего выше сказанного можно подвести итог о том, что на данный момент разработка вакцины от коронавируса является первоочередной задачей перед учеными всех стран. Чем раньше мы сможем накопить достаточный популяционный иммунитет, тем быстрее мы сможем отказаться от ограничительных мер и разгрузить медицинские учреждения, так как помимо экстренной помощи при коронавирусе страдают и плановое обследование и лечение.
Из вакцин, которые разрабатываются на данный момент только российская вакцина «Спутник V» (как я понимаю, название взято от первого спутника, запущенного на орбиту Земли в 1957г. Первые в космосе, первые в пандемию. А V – значит вендетта, ну либо Победа). Данную вакцину удалось достаточно быстро разработать, провести все предварительные испытания в кратчайшие сроки и это хорошо. Но некоторых особо сознательных граждан и все мировое сообщество все-таки насторожило то, что Нашу вакцину начали применять на гражданах в то время, когда она еще не получила должного исследования и не имеет достаточную доказательную базу своей эффективности. Также мы не знаем, может ли она причинить вред вакцинированному человеку через год или два. Единственное что мы достоверно знаем о ней это то, что написано на инструкции по применению:
