Мы продолжаем рассказывать о том, как создаются лекарства, и знакомить вас с «историями» некоторых интересных лекарственных препаратов. Сегодня расскажем о моноклональных антителах и иммуноонкологии.
Моноклональные антитела
В 1970-х создали фундаментальную технологию, легшую в основу принципиально новых препаратов — моноклональных антител.
Речь идет о технологии гибридóм, за разработку которой ее создатели Жорж Кёлер и Сезар Мильштейн были удостоены Нобелевской премии в 1984 году.
Первый препарат, созданный при помощи гибридомной технологии вышел на рынок в 1986 году и предназначался для снижения иммунного отторжения при трансплантации органов. Это было мышиное антитело и, хотя его появление знаменовало начало принципиально нового направления в создании лекарств, широкое внедрение подобных средств было под большим вопросом ввиду сильной токсичности чужеродных для человеческого организма антител.
Однако благодаря генной инженерии стала возможной оптимизация: изменение кодирующих последовательностей в сторону «очеловечивания» (гуманизации) и внедрение такого измененного генетического материала в клетки продуцентов для последующей экспрессии химерных белков.
Такие белки состоят из «каркаса» человеческих антител (составляющего ≈70%) и вариабельных фрагментов мышиных антител (≈30%), отвечающих за связывание с эпитопами антигена.
Абциксимаб
Первое химерное терапевтическое моноклональное антитело, появившееся на рынке, — абциксимаб (препарат ReoPro, утвержденный FDA в 1994 году) — предназначалось для предотвращения агрегации тромбоцитов во время оперативных вмешательств.
Создание химерных антител было шагом к меньшей токсичности, однако их достаточно крупные мышиные фрагменты все же вызывали иммунную реакцию. Поэтому следующим улучшением стало создание гуманизированных антител — с процентным соотношением человеческой и мышиной частей уже 95:5, а затем и полностью человеческих (на 100%) антител.
Герцептин
Из первых гуманизированных антител можно отметить вышедший в 1998 году «Герцептин» (трастузумаб) — препарат, прицельно воздействующий на сверхсинтезированный рецептор HER2 с целью лечить агрессивную и смертоносную форму рака молочной железы. Повышенная экспрессия гена этого рецептора приводит к увеличению количества соответствующих рецепторов на клетках, их димеризации и активации сигнальных каскадов, посылающих в ядро клетки сигналы к делению.
В таких условиях деление клеток «теряет тормоза», приводя к росту опухоли. Одобрение в 1998 году «Герцептина» открыло новую страницу в лечении HER2-положительного рака молочной железы, позволив значительно улучшить выживаемость пациентов как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания.
Адалимумаб
К другим знаковым препаратам можно причислить адалимумаб — первое полностью человеческое антитело, одобренное в США в 2002 году. Производимое под брендом «Хумира» компанией Abbvie, это антитело связывает и ингибирует фактор некроза опухоли (TNF) — ключевой провоспалительный цитокин. Лечение эффективно купирует воспалительные процессы, что позволяет назначать адалимумаб при многих воспалительных заболеваниях, причем даже в случаях, когда другая терапия неэффективна — например, при псориазе, болезни Крона, ревматоидном артрите и др. Во многом благодаря своей эффективности адалимумаб стал самым продаваемым лекарством в мире: по данным финансового отчета Abbvie, только за 2018 год продажи «Хумиры» достигли внушительных $19,9 млрд.
Антитела и иммуноонкология
Совсем недавно прорывным направлением стало использование антител в качестве ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, позволившее поставить мощные силы иммунитета на борьбу с опухолевыми клетками.
Эта область иммунотерапии опухолей дала надежду на жизнь многим больным, считавшимся безнадежными, а ученые Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё, сделавшие решающий вклад в разработку этой технологии, в 2018 году были удостоены Нобелевской премии.
Контрольные точки иммунного ответа — это рецепторы на клетках иммунной системы, а также на некоторых нормальных клетках организма, взаимодействие с которыми помогает иммунным клеткам «узнавать своих», и, избирательно уничтожая чужеродные агенты, не затрагивать при этом клетки и ткани собственного организма.
Все бы ничего, но..
Оказалось, что опухоли научились подавлять противоопухолевый иммунитет и даже ставить клетки иммунной системы себе на службу.
Ингибиторы иммунологических чекпойнтов — моноклональные антитела, специфически связывающиеся с контрольными точками, — блокируют ошибочное «узнавание» иммунными клетками опухолевых как своих. Это позволяет иммунной системе «очнуться» и вновь начать идентифицировать раковые клетки как чужаков, нацеливая на них всю свою недюжинную мощь и уничтожая таких «диверсантов».
Еще в 2013 году журнал Science назвал иммунотерапию рака прорывом года, потому что ее внедрение революционизировало онкотерапию, позволив продлевать жизнь пациентов на поздних стадиях рака, не реагирующих ни на какое другое лечение.
Больше о процессе создания лекарств можно узнать здесь или здесь.
Будем рады вашим лайкам и подписке на наш канал — здесь мы рассказываем много интересного из мира науки! 💚