Используя вычислительные методы, группа исследователей определила три соединения в традиционной китайской медицине, которые могут быть использованы против SARS-CoV-2: кверцетин, пуэрарин и кемпферол. Из этих трех соединений кверцетин продемонстрировал самое высокое связывающее сродство как к рецептору ACE2 , так и к домену спайкового белка SARS-CoV-2 и, таким образом, мог обеспечить двойной синергический эффект.
Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), возбудитель продолжающейся пандемии коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), заражает хозяев человека путем связывания с рецептором человеческого ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на их клетках, особенно в эпителии, выстилающем дыхательные пути. Рецептор-связывающий домен (RBD) белка Спайка коронавируса связывается с ACE2 с последующим слиянием мембраны с клеткой-хозяином, что позволяет вирусу проникнуть в клетку и начать репликацию.
Традиционная китайская медицина, широко используемая для лечения многих заболеваний, продемонстрировала терапевтический эффект во время эпидемии коронавируса SARS-CoV 2003 года. RBD SARS-CoV-2 имеет значительную структурную гомологию с SARS-CoV. Хотя использование китайских трав в современной медицине показало свои преимущества у пациентов с COVID-19, некоторые компоненты присутствуют в травах и имеют сложные взаимодействия, что затрудняет раскрытие молекулярных механизмов, ответственных за их терапевтические эффекты.
Поиск потенциальных соединений против SARS-CoV-2
Ученые из различных учреждений Китая использовали вычислительный анализ для выявления потенциальных молекул против инфекции SARS-CoV-2. Используя базу данных фармакологии традиционной китайской медицины, они проверили наличие молекул, которые могут быть нацелены на ACE2.
Они определили соединение пуэрарин, которое может быть нацелено на ACE2. Затем они проверили китайские травы, которые содержат это соединение в базе данных, и нашли 5 таких трав. Кроме того, поскольку считается, что соединения в одной и той же фитотерапии обладают синергетическими свойствами, они расширили свой поиск, включив все соединения в пяти травах, чтобы получить еще 41 соединение.
Проанализировав, какие соединения присутствуют в максимальном количестве трав, они обнаружили, что пуэрарин присутствует во всех пяти травах, а кверцетин и кемпферол присутствуют в трех травах. Затем они спрогнозировали потенциальные лекарственные мишени выбранных соединений, используя базу данных, что привело к 240 возможным мишеням. После дальнейшего анализа они выбрали пуэрарин, кверцетин и кемпферол для дальнейшего изучения.
Затем авторы провели молекулярный анализ для определения потенциальных сайтов связывания и сродства связывания с ACE2. Все три соединения могут связываться на одной и той же области ACE2, которая находится на некотором расстоянии от положения связывания SARS-CoV-2. Вполне вероятно, что соединения вызывают изменения в конформации, а не конкурируют с белком Спайка, чтобы связать его с ACE2. Кверцетин обладал самым высоким сродством к связыванию, образуя как сильные, так и слабые водородные связи.
Они также экспериментально определили связывание этих трех соединений с ACE2 с помощью поверхностного плазмонного резонанса. Подобно теоретическому анализу, они обнаружили, что кверцетин имеет более высокое сродство к связыванию с ACE2, чем пуэрарин. Они также заметили, что пуэрарин влияет на связывание спайкового белка с ACE2, а кверцетин почти полностью нарушает связывание спайкового белка с ACE2. Молекулярный стыковочный анализ показал, что кверцетин обладает высоким сродством к спайковому белку. Используя анализ обогащения путей для генов, связанных с COVID-19, они обнаружили, что кверцетин влияет на иммуномодуляцию и активность вирусной инфекции.
Как соединения влияют на SARS-CoV-2
Все три испытанных соединения были обнаружены в траве Radix Bupleuri (Володушка китайская), что подтверждает, что соединения в одном растении обладают синергетическими фармакологическими свойствами. Это растение популярно в Китае и используется для лечения гриппа, воспаления, малярии и гепатита В. В китайской традиционной медицине используется корень растения. Оно также является одним из 26 китайских фитопрепаратов, рекомендованных врачами традиционной китайской медицины для борьбы с COVID-19.
Пуэрарин был одобрен для использования в Китае в течение десятилетий и может быть идеальным лекарством, перепрофилированным для его противовирусных свойств. Хотя его связывающее сродство ниже, чем у кверцетина, он имеет безопасный предел дозы около 0,5 грамма, поэтому его можно использовать в высокой дозе для достижения подходящего противовирусного эффекта. Он также оказывает благотворное влияние на лихорадку, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические дисфункции, поэтому его также можно использовать в качестве адъюванта для улучшения симптомов COVID-19.
Кверцетин показал более высокое связывающее сродство как к ACE2, так и к RBD спайкового белка. Таким образом, двойной связывающий эффект кверцетина может быть синергическим и обеспечивать сильный противовирусный эффект против SARS-CoV-2. Кроме того, поскольку анализ показал, что кверцетин может влиять на иммуномодуляцию, и поскольку исследования показали, что пациенты с тяжелой болезнью КОВИДА-19, как правило, испытывают цитокиновые бури, кверцетин может помочь облегчить симптомы в таких случаях.
Источник информации: https://www.sciencedirect.com
----------------------------
Мы с благодарностью примем вашу помощь проекту КОД ЖИЗНИ
---------------------------
Кверцетин: польза для здоровья, дозировка и побочные эффекты
Цинк и коронавирус: как повысить эффективность иммунитета
Сенолитики – новый способ борьбы со старением
-----------------------------