Как микробы определяют, формируют и могут даже лечить нас

Как ученый и человек, я постоянно восхищаюсь открытиями о способности микробиома определять и формировать нас. Но что меня больше всего волнует, так это реальная перспектива того, что по мере того, как мы начинаем лучше понимать микробиом и даже влиять на него, он может иметь силу исцелить нас.

Мы уже начинаем связывать наши микробы с широким спектром конкретных заболеваний, от очевидных, таких как инфекционные заболевания и воспалительные заболевания кишечника, до неожиданных, таких как рассеянный склероз, аутизм и депрессия.

Стоит отметить, что то, что мы знаем, что микроб участвует в определенной болезни, не означает, что ответ - или лекарство - состоит в устранении этого микроба. Фактически, это может нанести непоправимый ущерб. Может оказаться, что нацеливание на диету или ингибирование фермента (это белок, ускоряющий определенную химическую реакцию) может быть более эффективным, чем прямая атака микробов. И все же причина того, что микробиом вызывает такое большое волнение, - это перспектива открытия совершенно новых механизмов для лечения состояний, которые сопротивлялись существующим методам лечения.

Восприимчивость практически ко всем видам инфекций во многом зависит от генетики.

Но сначала давайте спросим: откуда мы знаем, что определенные микробы связаны с определенными заболеваниями?

Проще всего привести случаи, когда один конкретный микроб оказывает значительное влияние на здоровье, что по сути описывает последние 150 лет исследований инфекционных заболеваний. Если вы подвергаетесь воздействию таких микробов, как Salmonella, Giardia или Mycobacterium tuberculosis (бактерия, вызывающая туберкулез), вы ожидаете заболевания. А затем, если вы лечите это правильным антибиотиком (или другим лекарством), вы ожидаете улучшения.

Но подождите: вы всегда заболеете только потому, что подверглись опасности?

На самом деле, наш риск заболевания зависит от сочетания воздействия, генетической структуры и других факторов. Некоторые люди рождаются с устойчивостью к определенным заболеваниям. Вы, наверное, слышали о брюшной тифе Мэри, повар из Нью-Йорка в начале двадцатого века, которая разносила бактерии, вызывающие брюшной тиф. Она заражала семью за семьей своей превосходной кулинарией, приправленной дозой ее не очень хороших микробов. Но Мэри никогда не болела. У нее был естественный иммунитет к лихорадке, которую она несла в себе. Откуда такое сопротивление? Что ж, именно эти вопросы делают исследования на мышах популярными среди исследователей: помимо того факта, что мы можем более этично заразить мышь, мы также можем манипулировать геномом мыши. Из этих исследований, мы узнали, что восприимчивость практически ко всем видам инфекций во многом зависит от генетики. Мышиные версии Typhoid Mary легко создать в лаборатории - не только от брюшного тифа, но и от целого ряда других инфекций. Это доказательство того, что наши гены влияют на то, какие микробы вызывают болезни каждого из нас.

Мы начинаем понимать, что может быть гораздо больше болезней, когда мы все подвергаемся воздействию одного и того же микроба, но это опасно только для некоторых из нас. Нам все еще нужны дополнительные исследования, чтобы объяснить, почему.

Но пока что ниже приводится сводка основных заболеваний, в которых, как мы подозреваем, могут играть определенную роль микробы.

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) - это универсальный диагноз воспаления пищеварительного тракта. Крупные болезни, которые подпадают под лейбл IBD, - это язвенный колит и болезнь Крона. Что общего у этих заболеваний, так это измененные отношения между кишечными микробами и иммунной системой. Пытаясь уничтожить патогены, поражающие вас, ваше тело вступает в войну со всеми существами в вашем кишечнике, и сильная боль, кровотечение и слишком частые походы в туалет являются побочным ущербом.Воспалительное заболевание кишечника

Типичным признаком этих заболеваний является увеличение численности определенных бактерий. Что особенно интересно, микробы в организме пациентов не ведут себя нормально: их метаболизм нарушен; они едят и выделяют разные химические вещества. Мы еще не знаем, вызвано ли это изменение поведения иммунной реакцией организма или виноваты микробы. Ваша иммунная система не столько ведет списки хороших и плохих микробов, сколько занимается хорошим и плохим поведением микробов. Ваша иммунная система - это не розыск Джона Диллинджера ФБР. Вместо этого охранник в банке пугается и открывает огонь, когда кто-то прыгает через стойку и начинает засовывать деньги в мешок.

Также пока неясно, вызваны ли эти воспалительные заболевания кишечника изменением микробиома или есть что-то в генах пострадавшего, что приводит к нарушению нормальных отношений организма с кишечными микробами, и изменения в микробной популяции просто ответ. Может быть, это сочетание обоих факторов?

Целиакия связана с воспалительным заболеванием кишечника, а также включает компонент иммунной системы: когда люди, страдающие глютеновой болезнью, едят продукты из пшеницы, природные белки глютена в пшенице активируют иммунную систему, которая атакует слизистую оболочку кишечника, измельчая ее. Целиакия была первоначально идентифицирована и названа греческим врачом Аретеем из Каппадокии в первом или втором веке нашей эры. Но это не было так широко известно до тех пор, пока голландский врач Виллем-Карел Дике не заметил во время «голодной зимы» 1944–45 во время Второй мировой войны, что, когда пшеницы не было в наличии, его пациенты с глютеновой болезнью выживали намного лучше. (Дике станет пионером безглютеновой диеты.) Был большой интерес к вопросу о том, связана ли глютеновая болезнь с микробиомом, но на данный момент около дюжины исследований не обнаружили по существу никаких устойчивых тенденций, связывающих микробы с глютеновой болезнью. Хотя многие исследования позволяют выявить различия между микробиомами пациентов с глютеновой болезнью и здоровых людей, бактерии у пациентов с глютеновой болезнью различаются от исследования к исследованию. Очевидно, что картина сложна, и необходима дополнительная работа, чтобы понять, вносят ли кишечные бактерии вклад в развитие целиакии или просто реагируют на измененную безглютеновую диету пациентов с глютеновой болезнью.

До поездки в Перу в 2008 году я весила немного больше. Мы с женой Амандой прошли по тропе инков, а затем провели неделю на Амазонке, где мы оба спустились с действительно отвратительной диареей - не то, что вам нужно, когда вы находитесь в палатке. Мы выздоровели, только для того, чтобы снова вспыхнуть у обоих. Чтобы вылечить это, мы оба приняли дозы одного и того же антибиотика. Вернувшись домой, мы возобновили более или менее те же диеты и режимы упражнений, которые были у нас до отъезда в поездку. Однако за несколько месяцев я похудела примерно на восемьдесят фунтов, перейдя от ожирения к здоровой массе тела.Ожирение

Разница была замечательной. Мне пришлось купить новые штаны, и коллеги отвели меня в сторону, чтобы спросить, не болен ли я раком или есть еще что-то, о чем они должны знать. Аманда, напротив, совсем не похудела. Я считаю, что разница была связана с радикальным изменением моих микробов: каждый по-разному реагировал на одно и то же заболевание и на один и тот же курс лечения.

Существует сильная микробная составляющая ожирения.

Хотя мы, конечно, не можем сделать научные выводы из исследования одной пары, мой опыт здесь отражает то, что все чаще показывают опубликованные исследования. Мы узнаем, что у ожирения есть сильная микробная составляющая. Мыши нормального размера, лишенные микробов, которые получают трансплантат фекалий от тучных мышей, сами становятся толще. И эксперимент работает независимо от того, была ли эта первая мышь толстой из-за того, что ее перекормили нездоровой диетой, или потому, что у нее была генетическая мутация, которая сделала ее толстой .

Вы можете задаться вопросом, делают ли это микробы или что-то еще в стуле? Хороший вопрос. Чтобы ответить на этот вопрос, Джеффри Гордон, биолог, который руководит Центром геномных наук и системной биологии Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, и группа исследователей в его лаборатории спросили, можно ли выделить сотни отдельных штаммов бактерий. от отдельного человека, вырастите каждый штамм в лаборатории (без остатка фекалий), смешайте их вместе в тех же пропорциях, что и в исходном образце, а затем перенесите разницу в весе, передав эти бактерии новому хозяину. Действительно, они могли, доказав, что это были микробы, ответственные за увеличение веса, а не вирус, антитело, химическое вещество или что-то еще в стуле. Еще более замечательно,спроектировать микробное сообщество,  которое не позволяло мыши набирать вес, который она обычно набирает, когда размещается с тучной мышью и подвергается воздействию пухлых микробов ее нового соседа по комнате.

Моя лаборатория и другие специалисты еще не смогли создать сообщество микробов, которое фактически уменьшило бы вес мыши (или человека), хотя это, безусловно, цель. Но в еще неопубликованных исследованиях другие группы сообщили об использовании антибиотиков для борьбы с бактериями, размножающимися на диете с высоким содержанием жиров, успешно снижая вес мышей, даже если они все еще ели нездорово.

Приятно думать, что мы могли бы вырастить более здоровый и компактный микробиом, изменив свой рацион.

Многие модные диеты для людей теперь нацелены на улучшение вашего микробиома. Но доказательства того, что они действительно работают, ограничены. Мы просто недостаточно знаем о том, как определенные микробы влияют на пищеварение и всасывание, чтобы предпринять целенаправленное вмешательство. В 2011 году исследователи из Гарвардского университета опубликовали исследование в  Медицинском журнале Новой Англии.которые обнаружили, что одни продукты связаны с увеличением веса, а другие - с потерей веса. Вас не удивит, что жирный картофель фри способствует увеличению веса больше, чем любая другая еда. Но, как ни странно, два продукта, которые больше всего ассоциируются с потерей веса, - это йогурт и орехи, хотя оба они могут содержать много жира. Что именно происходит? Что ж, микробы здесь могут сыграть свою роль. Из исследований на мышах мы знаем, что определенные микробы или комбинации микробов связаны с набором веса или его потерей. Может ли быть связь между определенными продуктами питания и микробами, которые делают нас стройнее?

Существует множество доказательств того, что то, что вы едите, изменяет ваш микробиом, делая его более пригодным для жизни для одних видов и в меньшей степени для других. Гэри Ву, профессор гастроэнтерологии Пенсильванского университета, показал, что диета в долгосрочной перспективе - год и более - очень сильно коррелирует с общим микробиомом. Его команда показала, что люди, которые ели много углеводов (макароны, картофель, сахар), как правило, употребляли много Prevotella. Напротив, люди, которые ели много белка, особенно мяса (а-ля западная диета), как правило, имели много Bacteroides. Эти два рода бактерий помогают нам переваривать и метаболизировать нашу пищу, но они питаются разными продуктами. Мы еще не выяснили, какое влияние виды Bacteroides оказывают на такие типично западные болезни, как ожирение и диабет, но есть некоторые предполагаемые корреляции.

Некоторые диетические изменения могут быстро изменить наши микробы . Питер Тернбо, системный биолог из Гарвардского университета, и его коллеги нашли несколько стойких добровольцев, которые либо стали веганами, либо придерживались преимущественно мясной и сырной диеты. Веганство практически не изменило их кишечные микробы. Но диета из мяса и сыра в одночасье вызвала большие изменения, увеличив количество видов бактерий, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, таких как Bilophila wadsworthia. Таким образом, достаточно экстремальная диета может быстро иметь плохие последствия: открытый вопрос, есть ли такая, которая дает хорошие эффекты так быстро.

Идея о том, что уменьшение разнообразия микробов приводит к астме и аллергии, восходит к работе Дэвида Стрэчана  из Медицинской школы больницы Св. Георгия при Лондонском университете. В конце 1980-х годов Страчан заметил, что у более поздних братьев и сестер в больших семьях, как правило, были более низкие показатели сенной лихорадки и связанных с ней аллергий, и он предположил, что заражение инфекциями от старших братьев и сестер (особенно классическими детскими болезнями) может помочь научить иммунную систему бороться с настоящими захватчиками. , а не пылевых клещей. Эта идея, известная как «гипотеза гигиены», по существу предполагает, что слишком чистое поведение может привести к иммунологическим проблемам, поскольку наша простаивающая иммунная система, не подвергающаяся угрозе со стороны бактериальных и вирусных патогенов, с которыми эволюционировали люди, становится беспокойной.Аллергия и астма

Вы все равно не должны бросать вызов иммунной системе вашего ребенка, поощряя его есть испорченное мясо или лизать пол в больнице.

Со времен Страчана акцент сместился с обычных инфекций, таких как корь, простуда и грипп, которые теперь считаются опасными. Вместо этого современная гипотеза гигиены сосредотачивается на нашем писклявом детстве, которое защищает нас от различных микробов из здоровых источников, от почвы до поверхности листьев до домашних или диких животных. Чтобы понять, как это работает, представьте свою иммунную систему как радио: если вы подключены к определенной станции, вы можете слышать музыку кристально чистую, но если вы находитесь между станциями, случайные сигналы могут вызывать громкие и неприятные статические помехи. Подобным образом иммунная система может найти что-то еще, за что можно зацепиться, если нет сигнала. Если вам повезет, это будет пыльца или арахисовое масло, которые проникают сквозь «статику», вызывая аллергию,

Перевод для родителей: вы все равно не должны бросать вызов иммунной системе вашего ребенка, поощряя его есть испорченное мясо, лизать пол в больнице, приближаться к бешеной летучей мыши или иным образом подвергать себя воздействию потенциально вредных микробов - но современная гигиеническая гипотеза гласит, что столкновение с хорошими микробами через грязь и контакт со здоровыми, разнообразными людьми и животными может быть хорошей профилактической медициной.

Какие доказательства этому? Что ж, он быстро растет, и только в 2014 году было опубликовано более одной из четырех официальных статей. Эрика фон Мутиус из Детской больницы Мюнхенского университета является пионером в этой области. Она показала, что сельское хозяйство в раннем возрасте значительно снижает риск аллергии и астмы, и что некоторые из этих эффектов можно объяснить тем, что  дети контактируют с соломой, коровами, фермерским молоком и некоторыми бактериями и грибами . А как насчет воздействия наших неизменно пыльных домов, которые, кажется, таят в себе всевозможные носовые раздражители, несмотря на все наши усилия с шваброй? Вопреки ожиданиям, фон Мутиус и другие продемонстрировали, что воздействие аллергенов, таких как пылевые клещи и кошачья шерсть, не объясняет заболеваемость астмой.

Некоторые интригующие недавние открытия предполагают, что воздействие микробов во время беременности , а не только в детстве, может иметь важное значение для снижения аллергических заболеваний (хотя здесь следует проявлять некоторую осторожность, потому что у мышей вирусная атака или даже симулированная вирусная атака во время беременности могут вызвать симптомы, напоминающие аутизм ). Другие многообещающие, но пока предварительные результаты показывают, что:

Некоторые пробиотики могут облегчить атопическое заболевание и астму (в частности, Lactobacillus salivarius LS01 может обратить вспять симптомы атопического дерматита у некоторых детей ).

изменение микробиоты животных с помощью антибиотиков может  вызвать аллергические заболевания .

Некоторые виды микробов могут обратить вспять пищевую аллергию у мышей или предотвратить развитие пищевой аллергии,  в то время как другие могут ее вызвать .

Воздействие различных микробов через старших братьев и сестер, домашних животных или через старые добрые игры на открытом воздухе, кажется, помогает.

Данные о том, может ли грудное молоко снизить частоту этих заболеваний, несколько двусмысленны: несколько проведенных надежных исследований , как правило, показывают скромные, если вообще есть, эффекты . Интересно, что простое проживание в среде с более разнообразными микробами (например, в доме с садом на заднем дворе, а не в городской квартире вдали от парков), по-видимому, снижает риск аллергических заболеваний . И ясно, что обстановка существует в помещении, а не только на улице . Ранний контакт с собаками, особенно внутриутробно и в первый год жизни, по- видимому, снижает риск аллергии в дальнейшем . К удивлению, мы показали, что наличие собак, но не рождение детей, увеличивает микробное разнообразие человека.для пар, живущих вместе. Однако контакт с собаками и кошками в подростковом возрасте увеличивает риск астмы и экземы .

Сложно объединить все эти ранние доказательства в рецепт для снижения риска развития астмы и аллергии у вашего ребенка. Я бы резюмировал рекомендации следующим образом: заведите собаку (но убедитесь, что вы начинаете рано, в идеале до рождения), живите на ферме, где ваши дети контактируют с коровами и соломой, избегайте антибиотиков в раннем возрасте и, возможно, принимайте пробиотики и кормить грудью (хотя доказательства последних двух в настоящее время являются предварительными). В целом, воздействие различных микробов, будь то через старших братьев и сестер, домашних животных или домашний скот - или через старые добрые игры на открытом воздухе, - кажется, помогает, даже если ученые все еще разбираются с конкретными микробами. Может быть, самое главное - это разнообразие.