В игре появилось множество нововведений, а именно: возможность взять в заложники неигрового персонажа и отстреливаться, прикрываясь им как щитом; подстроить жертве «несчастный случай»; модернизировать оружие (например, поставить на пистолет двукратный оптический прицел, глушитель, лазерный целеуказатель и т. д.)В игру вернулась возможность получать деньги за выполненную миссию.
На эти деньги можно модернизировать оружие, подкупать свидетелей и полицию, сменить личность. Появилась статистика узнаваемости: если протагонист ворвался в дом с автоматом наперевес, уничтожил всю охрану и был зафиксирован видеокамерой, то его фотография появится на передовице местной газеты. Соответственно, в следующей миссии ему не дадут спокойно пройти мимо охраны
Движок Glacier претерпел множество косметических доработок. Уровни обладают характерной атмосферой: например, на празднике Марди Гра в одной локации находится 2000 неигровых персонажей. В Hitman: Blood Money в уже знакомый геймплей было добавлено множество новшеств. 47 научился лазить по трубам, забираться на возвышенности и метать ножи.
В игре появился новый тип убийства — «несчастный случай». Чтобы скрыть убийство под несчастный случай, достаточно, к примеру, столкнуть свою цель с балкона или скинуть на неё тяжёлый предмет, испортить газовую плиту или пиротехнические заряды. Впрочем, на некоторых уровнях удаётся устроить настоящий теракт с несколькими посторонними жертвами, который считается несчастным случаем и ценится выше, чем убийство удавкой или шприцем.